一种纳米粒子作为肿瘤微环境响应性药物或者成像剂的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及一种纳米粒子的应用，具体涉及一种纳米粒子作为肿瘤微环境响应性药物或者成像剂的应用。纳米粒包括由单宁酸和三价铁离子两种物质形成的螯合物外壳，螯合物外壳中包载化疗药物。该纳米粒子在肿瘤微环境中，能够缓释该纳米粒子中包载的化疗药物，并缓释该纳米粒子中铁离子以增强核磁共振成像效果。该技术方案可以应用于肿瘤成像和肿瘤治疗的医疗实践中。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米粒子作为肿瘤微环境响应性药物或者成像剂的应用
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种纳米粒子的应用，具体涉及一种纳米粒子作为肿瘤微环境响应性药物或者成像剂的应用。
技术介绍
化疗是一种经典而有效的肿瘤治疗技术，已广泛应用于临床。然而，化疗药物缺少靶向性，化疗药物容易在非病变部位被吞噬、吸收；并且有些化疗药物在体内半衰期较短，容易在体内转运过程中失活；另外，化疗药物的突发释放也会增加其系统毒性。上述缺点阻碍了化疗在临床上的应用。因此，越来越多的研究人员和临床医生致力于研究将化疗药物包载到纳米粒子药物输送系统中，合理设计的纳米粒子药物输送系统对提高化疗的疗效和生物安全性具有重要意义。在现有技术中，研究人员化疗药物包封在脂质体或聚乳酸-羟基乙酸共聚物外壳中，形成包载化疗药物的纳米粒子，从而减少了化疗药物对正常组织的毒性，并且能够防止化疗药物在体内运转过程中过早地失活。但是现有技术中的方案存在以下缺陷：该技术方案中的纳米粒子进入生物组织后，无法实现对化疗药物的组织分布和聚集情况的实时监测，也无法实现化疗药物在肿瘤组织处的定点释放，更谈不上对化疗药物释放速度的控制。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种纳米粒子作为肿瘤微环境响应性药物或者成像剂的应用，该纳米粒子在肿瘤微环境中，能够缓释该纳米粒子中包载的化疗药物，并缓释该纳米粒子中铁离子以增强核磁共振成像效果。为解决上述技术问题，本专利技术技术方案提供了一种纳米粒子作为肿瘤微环境响应性药物或者成像剂的应用，所述纳米粒包括由单宁酸和三价铁离子两种物质形成的螯合物外壳，螯合物外壳中包载化疗药物。采用上述技术方案，技术原理为：单宁酸和三价铁离子两种物质形成的螯合物外壳，在酸性或谷胱甘肽环境下不稳定，并且逐渐解离，将包裹在螯合物外壳中的化疗药物逐步释放，并释放出三价铁离子。肿瘤微环境是一种酸性及富含谷胱甘肽的环境，而正常组织微环境呈中性或弱碱性，且不含谷胱甘肽。本专利技术的纳米粒子被注射入生物体后，纳米粒子在正常组织中性质稳定，不发生解离，但是纳米粒子进入肿瘤组织后，在pH值和谷胱甘肽的影响下，其稳定性降低(该纳米粒子具有响应于pH值和谷胱甘肽的特性)，包载在纳米粒子中的化疗药物逐步释放，抑制肿瘤细胞增殖，螯合物外壳中的三价铁离子也逐步释放，增强了T1加权磁共振成像效果。有益效果：现有技术中的刺激响应型纳米粒子药物输送系统，纳米粒子药物输送系统一般都添加有金属纳米颗粒或液态氟碳类的微泡物质，往往是通过外界的光、热或超声等刺激实现纳米粒子药物输送系统中的化疗药物的释放。但是附加外界刺激条件可能会对生物体产生一些副作用，例如皮肤灼伤、辐射暴露量增加等，并且使用外界刺激促进化疗药物释放的过程需要额外增设一些医疗设备，增加了操作的复杂程度，不利于该技术的临床推广。专利技术人在研究单宁酸和三价铁离子形成的螯合物纳米粒子的外界光、热刺激响应现象时，意外发现，上述螯合物纳米粒子不但能够在外界光、热刺激下破碎，它在肿瘤微环境中也会发生解离，并且这种解离过程是逐步进行，上述螯合物纳米粒子中包载的化疗药物也会逐步释放，实现了药物的缓释，减轻了药物的系统毒性。专利技术人进而研究了单宁酸和三价铁离子形成的螯合物纳米粒子在肿瘤微环境中也会发生解离的原理。肿瘤细胞中氧含量低，刺激肿瘤细胞过度分泌谷胱甘肽到细胞间质中；另外，在肿瘤细胞中，乳酸或其他肿瘤细胞代谢产物的过度分泌，导致肿瘤细胞外的微环境呈酸性。低pH值和高谷胱甘肽环境刺激螯合物纳米粒子的解离，从而促进了螯合物纳米粒子中的化疗药物的释放。在本方案中，肿瘤微环境主要是指酸性和含有谷胱甘肽的环境。综上所示，将本技术方案中的纳米粒子应用于肿瘤微环境响应性药物或者成像剂中，具有如下的有益效果：(1)本技术方案中的纳米粒子在正常组织中稳定，在肿瘤组织中释放化疗药物，实现了化疗药物在肿瘤部位的定点释放，并且该定点释放不需要附加外界的光、热或超声等刺激，操作方便，适合于临床推广。(2)本技术方案中的纳米粒子的外壳在肿瘤组织处逐渐解离，实现了对药物释放速率的控制，避免了化疗药物的突发释放引起的系统毒性。(3)本技术方案中的纳米粒子的外壳在肿瘤组织处逐渐解离，逐步释放三价铁离子，可增强T1加权磁共振成像，可作为成像剂应用在肿瘤的诊断和检测中。(4)本技术方案中的纳米粒子还具有光热成像(PTI)和光声成像(PAI)的性质。三价铁离子和单宁酸螯合后即具备光声成像性质，可通过光声成像仪监测；在光照下具备光热成像性质，可通过热红外成像仪监测。(5)本技术方案中的纳米粒子还具有光热治疗(PTT)的功效。三价铁离子和单宁酸螯合后具备高光热转化效率，可在600-900nm激光辐照下产生热效应，实现肿瘤的光热治疗。(6)单宁酸和三价铁离子形成的螯合物包覆和修饰化疗药物，降低了化疗药物的毒性，并增加化疗药物在血液中的循环时间,从而防止化疗药物在体内运转过程中过早地失活。进一步，所述三价铁离子由三氯化铁提供。采用上述技术方案，三氯化铁是常见的化学试剂，易于获取，成本低。进一步，所述化疗药物为多比柔星。采用上述技术方案，多比柔星是广泛应用于化疗的药物，药理作用清楚，治疗效果好。进一步，所述纳米粒子由如下方法制备：步骤(1)疏水性多比柔星的制备：将盐酸多比柔星溶解于二甲基亚砜溶液中，然后加入三甲胺，混合均匀后得混合物；步骤(2)外壳的制备：将高纯水滴加到步骤(1)中的混合物中，并同时搅拌混合物，得分散液；在分散液中依次加入单宁酸溶液和六水合三氯化铁溶液，得混合分散液，对混合分散液进行超声处理，得粗品溶液，粗品溶液中含有纳米粒子；步骤(3)后处理：调节粗品溶液的pH值至中性，然后清洗并收集粗品溶液中的纳米粒子。采用上述技术方案，可以制得粒径均匀、性质稳定、分散度好和化疗药物包封率高的纳米粒子。在步骤(1)中制备了疏水多比柔星纳米颗粒(混合物B是疏水性多比柔星纳米颗粒溶液)，即疏水性多比柔星自组装成纳米内核模板，然后在该内核模板的基础上，将单宁酸和三价铁离子形成的螯合物薄膜覆盖在内核模板上。单宁酸是一种天然存在的多酚，在室温下可作为三价铁离子的螯合位点。在疏水性多比柔星自组装成纳米内核模板表面，单宁酸和三价铁离子快速的形成交联，通过配位、疏水和P-P堆积作用等协同作用形成本技术方案的纳米粒子(DOX-Fe-TA-nanoparticles，DFTNPs)。以疏水多比柔星纳米颗粒为核心，再在该核心上形成螯合物膜，相对于传统的先制备外膜再包裹药物的方案，制备方案更为简单，药物包封率更高。高纯水(Highpuritywater)在本方案中是指：25℃时电导率小于0.1μs/cm和残余含盐量小于0.3mg/L的水。进一步，在步骤(1)中，盐酸多比柔星、二甲基亚砜溶液和三甲胺的用量比为(3～50)mg:(3～50)ml:(0.3～5)ml。采用上述技术方案，可获取性质稳定、粒径大小适合的疏水多比柔星纳米颗粒(即疏水性多比柔星自组装成纳米内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米粒子作为肿瘤微环境响应性药物或者成像剂的应用，其特征在于，所述纳米粒包括由单宁酸和三价铁离子两种物质形成的螯合物外壳，螯合物外壳中包载化疗药物。/n

【技术特征摘要】
1.一种纳米粒子作为肿瘤微环境响应性药物或者成像剂的应用，其特征在于，所述纳米粒包括由单宁酸和三价铁离子两种物质形成的螯合物外壳，螯合物外壳中包载化疗药物。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三价铁离子由三氯化铁提供。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化疗药物为多比柔星。


4.根据权利要求1-3所述的应用，其特征在于，所述纳米粒子由如下方法制备：
步骤(1)疏水性多比柔星的制备：将盐酸多比柔星溶解于二甲基亚砜溶液中，然后加入三甲胺，混合均匀后得混合物；
步骤(2)外壳的制备：将高纯水滴加到步骤(1)中的混合物中，并同时搅拌混合物，得分散液；在分散液中依次加入单宁酸溶液和六水合三氯化铁溶液，得混合分散液，对混合分散液进行超声处理，得粗品溶液，粗品溶液中含有纳米粒子；
步骤(3)后处理：调节粗品溶液的pH值至中性，然后清洗并收集粗品溶液中的纳米粒子。


5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在步骤(1)中，盐酸多比柔星、二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：任建丽，周志益，罗远利，乔斌，王志刚，冉海涛，李攀，郝兰，曹阳，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50