有机材料或与其相关的改善制造技术

本发明专利技术提供了一种合成式(I)化合物或其药用盐或其前体的方法，其中，每个R独立地表示任选取代的芳基、杂芳基、烷基、全氟烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、磺基或巯基，在环烷基胺部分的邻位、间位或对位；R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有机材料或与其相关的改善
本专利技术涉及一种重要的芳基环烷基胺衍生物或其中间体的文库的原子经济制备的改善方法。
技术介绍
重要的芳基环烷基胺衍生物包括苯环利定0和氯胺酮rac-1。芳基环己胺衍生物是一类重要的药物活性成分。典型的芳基环己胺衍生物带有以芳基部分连接物为特征的环己胺骨架。芳基环己胺衍生物的重要特征是(a)芳基部分在胺的偕位(ingeminalposition)；(b)胺通常是仲或叔胺。苯环利定是最早被报道具有公认的麻醉特性以及解离(分离，dissociative)致幻和欣快效应的芳基环己胺之一。氯胺酮属于芳基环己胺药物类别，并且在1960年代后期首次被用作人类和兽用麻醉性混合物的成分。由于强烈的解离性副作用，自1999年以来，它已成为管制物质法案(ControlledSubstancesAct)下附表III的非麻醉品。现在，氯胺酮被认为是治疗自杀风险迫在眉睫的重度抑郁症的突破性药物，并被列入世界卫生组织(WHO)基本药物清单。根据WHO，到2020年，抑郁症将成为继心血管疾病之后的第二个致残原因。如今，在社会和经济层面上，全球抑郁症负担已成为主要的公共卫生挑战。尽管可以使用各种抗抑郁药，但要对患者起效，还需要数周(甚至数月)的时间。相反，氯胺酮在首次摄入后即起效(M.W.Tyleretal.,ACSChem.Neurosci.2017,8,1122)。氯胺酮(也称为2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮)带有一个能产生2个对映体的立体中心，该对映体即(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮(又称艾氯胺酮(Esketamine)，在本文中称为式1a的化合物)和(R)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮(又称为Arketamine，在本文中称为式1b的化合物)。氯胺酮最具活性的对映体是1a，尽管关于导致其抗抑郁活性的内在作用机理仍有很多争论。氯胺酮的药理作用是复杂的且尚未完全解决。根据Tyleretal.，氯胺酮对中枢神经系统(CNS)起作用。它是具有中等功效的非竞争性谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。(S)-对映体1a(IC50:465nM)比(R)-对映体1b(IC50:1,340nM)更具功效。最常见的氯胺酮药物制剂由外消旋体的盐酸盐水溶液组成(Ketalar,Calypsol,Vetalar)。艾氯胺酮1a也以其盐酸盐的水溶液形式出售，商品名为Ketanest。氯胺酮仅能根据分步耗时的工艺分批生产，该工艺使用对环境有害/不安全的条件或试剂。本领域已经报道了用于制备氯胺酮的多种方法。其中一些方法获得外消旋体。“外消旋体”是对映体1a和1b的50:50混合物，无分光性(discrimination)。例如，C.L.Stevens(美国专利3254124)在1960年代初报道的原始程序涉及：通常在时间和空间上不相连的宏观间歇式反应器中按顺序运行的4个不同步骤。这种反应序列特别长(从高级原材料2开始超过7天)，并且容易发生许多副反应(方案1)。步骤1涉及中间体2的溴化，通常用N-溴琥珀酰亚胺或者用溴、过氧化苯甲酰和四氯化碳进行溴化。尽管报道了使用铜盐的替代方法(Gant,T.G.美国专利7638651B2)，但此步骤会产生大量废弃物，并且报道所得到的溴代酮3不稳定。接下来，使溴代酮3与纯甲胺在室温下反应，生成羟基亚胺4a。后一步骤很耗时(5天)，并且带有需要大量纯化的主要杂质。主要杂质之一(4b)对应于式(2)，并且其会严重影响1的纯度。步骤3涉及在回流十氢化萘(沸点186℃)或回流二氯苯(沸点180℃)中将4a热解2h，形成rac-1。步骤4旨在形成盐酸盐rac-1·HCl。在酸(例如HCl)存在下热解4a后，步骤3和4可以合并(步骤3’)。步骤2和3导致大量杂质。步骤3对反应时间和温度非常敏感。杂质4b的存在不利地影响热分解步骤。方案1.制备rac-1·HCl的常规(现有技术)流程最近，ZhangZ.Qetal在Org.Lett2017,19(5),1124-1127报道了一种利用硝酸铵直接硝化环酮的铜辅助方法。该方法还用于制备外消旋氯胺酮(rac-1)，总的分离产率为25％(3个步骤)。其它方法专用于1a或1b的对映选择性制备。一些方法使用昂贵的金属催化剂或有机催化剂并结合费时的多步流程，提供氯胺酮的总收率范围为21％到30％且对映体过量高达99％。例如，2009年，Yokoyamaetal.(Tetrahedron2009,65(27),5181–5191)报道了根据10个步骤的艾氯胺酮1a的不对称合成，总收率为21％(99％ee)。在2015年，Tosteetal.(J.Am.Chem.Soc.2015,137(9),3205–3208)报道了一种通过手性有机磷酸催化的α-取代酮与偶氮二羧酸二叔丁酯直接不对称胺化的程序。相应地以30％的总收率获得了艾氯胺酮1a(99％ee)。本领域报道的这些方法具有与整体效率较差(低产率)和原子经济性较差(大量废弃物)相关的缺点。其中一些方法使用不稳定的化学中间体，这些中间体容易分解或引起副反应，因此影响最终纯度。这些方法还存在与痕量有毒金属污染最终产物相关的缺点。这些方法使用对环境不利的条件、有毒的试剂和溶剂。这些方法使用逐步的宏观分批工艺，其具有该技术固有的各种缺点，例如混合和传热差，最终导致生产率低、质量不足和灵活性差。高化学品风险与经典的大规模、逐步分批工艺相关，特别是对于涉及高温和/或强氧化剂以及易燃有机溶剂的多步骤流程。间歇式反应器还具有内部温度梯度，这对于使用敏感底物的化学工艺是有害的。此类工艺的热控制差会导致低纯度特性，因此进行大量纯化而增加了工艺成本。已经寻求了一种减轻这些问题的方法。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了一种合成下式化合物、或其药用盐、或其前体的方法，其中，每个R独立地表示任选取代的芳基、杂芳基、烷基、全氟烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、磺基或巯基(硫氢基，sulfhydrylgroup)，其在环烷基胺部分的邻位、间位或对位；R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、低级烷基或环烷基；Y表示氧原子、硫原子、NH基团、NR4基团或CH2基团；R4表示氢原子或烷基、芳基或杂芳基；和n和m各自独立表示1到5的整数；并且其中所述方法包括下列步骤中的一个或多个：(a)在流体网络中或在分批工艺中，在热和/或光化学条件下，在溶剂中使式(II)的化合物与氧化剂、第一添加剂和第二添加剂反应：其中R、R3、Y、n和m如上关于式(I)的化合物的定义，以形成式(III)的化合物：其中，R、R3、Y、n和m如上关于式(I)的化合物的定义，(b)在流体网络中或在分批工艺中，在热条件下，在第三添加剂和/或溶剂存在下，使式(III)的化合物与含氮亲核试剂反应，形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成下式的化合物或其药用盐或其前体的方法：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171229 EP 17211200.51.一种合成下式的化合物或其药用盐或其前体的方法：



其中，每个R独立地表示任选取代的芳基、杂芳基、烷基、全氟烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、磺基或巯基，处于环烷基胺部分的邻位、间位或对位；
R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或环烷基；
R3表示氢基、取代的芳基、杂芳基、烷基、全氟烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基；
Y表示氧原子、硫原子、NH基团、NR4基团或CH2基团；
R4表示氢原子或烷基、芳基或杂芳基；
n和m各自独立地表示1至5的整数；
其中，所述方法包括下列步骤中的一个或多个：
(a)在溶剂中，在流体网络中或在分批工艺中，在热和/或光化学条件下，使以下式(II)的化合物与氧化剂、第一添加剂和第二添加剂反应：



其中，R、R3、Y、n和m如上关于式(I)的化合物的定义，从而形成以下式(III)的化合物：



其中，R、R3、Y、n和m如上关于式(I)的化合物的定义；
(b)在流体网络中或在分批工艺中，在热条件下，在第三添加剂和/或溶剂存在下，使式(III)的化合物与含氮亲核试剂反应，从而形成以下式(IV)的化合物：



其中，R、R1、R2、R3、Y、n和m如上关于式(I)的化合物的定义；和/或
(c)在流体网络中或在分批工艺中，任选地在第四添加剂存在下，在热条件下，使式(IV)的化合物反应，从而形成式(I)的化合物；
其中，步骤(a)、(b)和/或(c)中的一个或多个在包括一个或多个具有100μm至2000μm内部尺寸的微通道和/或中观通道的流体网络中进行。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述流体网络包括透明微通道和/或中观通道，其中步骤(a)在光化学条件下进行。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，这些步骤中的一个或多个包括下列步骤中的一个或多个：(i)使流体样品流入微通道/中观通道；和/或(ii)进行在线纯化；和/或(iii)进行在线分析；和/或(iv)在所述微通道/中观通道中进行化学反应。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(a)包括在溶剂中在热条件下，使式(II)的化合物与氧化剂、第一添加剂和第二添加剂反应以形成式(III)的化合物，所述第二添加剂为碱。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(a)包括在溶剂中在流体网络中在光化学条件下，使式(II)的化合物与氧化剂、第一添加剂和第二添加剂反应以形成式(III)的化合物，所述第二添加剂为催化剂。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(a)延伸至步骤(b)；优选地，步骤(a)附加地包...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·图普，罗马里克·热拉尔迪，简克里斯托弗·蒙巴柳，迭戈·科林，维克托伊曼纽尔·卡辛，
申请(专利权)人：列日大学，
类型：发明
国别省市：比利时;BE