整联蛋白配体及其用途制造技术

描述了合成的式I的αvβ6整联蛋白配体，其具有血清稳定性和对整联蛋白αvβ6的亲和力，所述整联蛋白αvβ6是在多种细胞类型中表达的受体。所述配体可用于将被转运的分子诸如RNAi剂或其它基于寡核苷酸的化合物递送至表达整联蛋白αvβ6的细胞，从而促进被转运的分子被摄入这些细胞。还描述了包括αvβ6整联蛋白配体的组合物和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整联蛋白配体及其用途相关申请的交叉引用本申请要求在2017年11月1日提交的序列号为62/580，398的美国临时专利申请、在2018年3月22日提交的序列号为62/646，739的美国临时专利申请和在2018年6月1日提交的序列号为62/679，549的美国临时专利申请的优先权，每个所述申请的内容通过整体引用并入本文中。背景在包括上皮细胞在内的各种细胞类型中表达的整联蛋白α-vβ-6(αvβ6)是TGF-β的延迟相关肽(LAP)和细胞外基质(ECM)蛋白纤连蛋白、玻连蛋白和肌腱蛋白的受体。尽管在正常健康成人上皮细胞中几乎检测不到，但αvβ6整联蛋白在伤口愈合期间和在不同癌症(例如结肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌)中上调，并且通常与差的癌症预后相关。已经显示αvβ6整联蛋白可促进转移中的细胞侵袭和迁移，并抑制凋亡。αvβ6整联蛋白还可调节基质金属蛋白酶(MMP)的表达并激活TGF-β1。主要来自体外研究的越来越多的证据表明αvβ6整联蛋白可促进癌症进展。因此，整联蛋白αvβ6作为肿瘤标志物和潜在的治疗靶标是有吸引力的，尤其考虑到其在基质金属蛋白酶(MMP)的表达和TGF-β1的激活中的作用。治疗有效的化合物（诸如药物化合物）体内递送至期望的细胞和/或组织对于药物产品的开发一直是普遍的挑战。一直存在对能够选择性靶向细胞或组织的稳定且有效的靶向配体的需要，其可用于促进被转运的分子（cargomolecules）(例如，治疗活性化合物或成分)向特定细胞或组织的靶向递送。实际上，有对可与一种或多种所选的被转运的分子（诸如一种或多种药物产品或其它有效载荷）缀合的靶向配体的普遍需要，以促进被转运的分子在体内递送至所需细胞或组织。此外，存在对靶向整联蛋白α-vβ-6的化合物的需要，所述化合物适于与被转运的分子缀合，以在体内将被转运的分子递送至表达整联蛋白α-vβ-6的细胞。对于特定的被转运的分子，诸如治疗性的基于寡核苷酸的化合物(例如反义寡核苷酸或RNAi剂)，存在对能够靶向整联蛋白α-vβ-6的靶向配体的需要，所述配体可与基于寡核苷酸的化合物缀合以将治疗剂递送至表达整联蛋白α-vβ-6的细胞和/或组织，并促进治疗剂通过受体介导的胞吞作用、胞饮作用或通过其它方式进入细胞。专利技术简述本文描述了新的合成αvβ6整联蛋白配体(本文也称为αvβ6配体)。本文公开的αvβ6整联蛋白配体在血清中是稳定的，并且对αvβ6整联蛋白具有亲和力，并且可以特异性结合至αvβ6整联蛋白。αvβ6整联蛋白配体可以与被转运的分子缀合，以促进被转运的分子递送至表达αvβ6整联蛋白的期望的细胞或组织，诸如递送至上皮细胞。本文还公开了将被转运的分子体内递送至表达αvβ6整联蛋白的组织和/或细胞的方法，其中所述方法包括将一种或多种本文公开的已经与一种或多种被转运的分子缀合的αvβ6整联蛋白配体施用至对象。进一步公开了治疗患有疾病、症状或障碍的对象的方法，对于所述疾病、症状或障碍，将治疗性被转运的分子(例如，活性药物成分)递送至表达αvβ6整联蛋白的细胞能够治疗所述对象，其中所述方法包括将一种或多种本文公开的已经与一种或多种治疗性被转运的分子缀合的αvβ6整联蛋白配体施用于所述对象。在一些实施方案中，本文描述了抑制细胞中靶基因表达的方法，其中所述方法包括向细胞施用有效量的一种或多种αvβ6整联蛋白配体，所述配体已经与一种或多种能够抑制细胞中靶基因表达的基于寡核苷酸的化合物(例如，基于寡核苷酸的治疗剂)（诸如RNAi剂）缀合。在一些实施方案中，本文描述了抑制对象的细胞中靶基因表达的方法，其中向对象施用有效量的一种或多种αvβ6整联蛋白配体，所述配体已经与一种或多种能够抑制细胞中靶基因表达的基于寡核苷酸的化合物（诸如RNAi剂）缀合。本文进一步描述了包含αvβ6整联蛋白配体的组合物。本文所述的组合物可以是药物组合物，其包括与一种或多种治疗物质（诸如RNAi剂或其它被转运的分子）缀合的一种或多种本文公开的αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方案中，本文描述了治疗患有至少部分由靶基因表达介导的疾病或障碍的对象的方法，其中所述方法包括向有需要的对象施用有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括与一种或多种基于寡核苷酸的化合物（诸如RNAi剂）缀合的一种或多种本文公开的αvβ6整联蛋白配体。在第一方面，本公开提供了合成的αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方案中，本文公开的αvβ6整联蛋白配体包括下式的结构：(式I)，或其药学上可接受的盐，其中，n是从0至7的整数；J是C-H或N；Z是OR13、N(R13)2或SR13；R1是H、任选取代的C1-C6烷基、OH、COOH、CON(R5)2、OR6，或R1包含被转运的分子，其中每个R5独立地是H或C1-C6烷基，并且R6是H或C1-C6烷基；R2、RP1和RP2各自独立地是H、卤素、任选取代的亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂环烷基或任选取代的亚杂芳基，或R2、RP1和RP2可包含被转运的分子；R10是H或任选取代的烷基；R11是H或任选取代的烷基，或R11和R1与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环；R12是H或任选取代的烷基；每个R13独立地是H、任选取代的烷基，或R13包含被转运的分子；R14是任选取代的烷基；以及其中R1、R2、R13、RP1和RP2中的至少一个包含被转运的分子。在一些实施方案中，本文公开的αvβ6整联蛋白配体可与一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；或1至30、1至25、1至20、1至15、1至10、1至5、5至30、5至25、5至20、5至15、5至10、10至30、10至25、10至20、10至15、15至30、15至25、15至20、20至30、20至25或25至30)被转运的分子(例如，本文描述的或本领域已知的任何被转运的分子)缀合。在一些实施方案中，多于一个本文公开的αvβ6整联蛋白配体(例如，2、3、4、5、6、7、8或1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4、2至3、3至8、3至7、3至6、3至5、3至4、4至8、4至7、4至6或4至5个αvβ6整联蛋白配体)可与一个被转运的分子(例如，本文描述的或本领域已知的任何被转运的分子)缀合。在另一个方面，本公开提供了包括一种或多种本文所述的αvβ6整联蛋白配体的组合物。例如，在一些实施方案中，包含一种或多种本文公开的αvβ6整联蛋白配体的组合物包括一种或多种待体内递送至细胞的基于寡核苷酸的化合物（诸如一种或多种RNAi剂）。在一些实施方案中，本文描述了用于体内递送RNAi剂至细胞的组合物，其中所述RNAi剂与一种或多种αvβ6整联蛋白配体连接。描述了包括一种或多种αvβ6整联蛋白配体的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.αvβ6整联蛋白配体，其包含结构:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171101 US 62/580398;20180322 US 62/646739;2018061.αvβ6整联蛋白配体，其包含结构:

(式I)，
或其药学上可接受的盐，
其中，
n是从0至7的整数；
J是C-H或N；
Z是OR13、N(R13)2或SR13；
R1是H、任选取代的C1-C6烷基、OH、COOH、CON(R5)2、OR6，或R1包含被转运的分子，其中每个R5独立地是H或C1-C6烷基，并且R6是H或C1-C6烷基；
R2、RP1和RP2各自独立地是H、卤素、任选取代的亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂环烷基或任选取代的亚杂芳基，或R2、RP1和RP2可包含被转运的分子；
R10是H或任选取代的烷基；
R11是H或任选取代的烷基，或R11和R1与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环；
R12是H或任选取代的烷基；
每个R13独立地是H、任选取代的烷基，或R13包含被转运的分子；
R14是任选取代的烷基；以及
其中R1、R2、R13、RP1和RP2中的至少一个包含被转运的分子。


2.αvβ6整联蛋白配体，其包含结构:

(式II)，
或其药学上可接受的盐，
其中，
n是从0至7的整数(即，n是0、1、2、3、4、5、6或7)；
J是C-H或N；
R1是H、C1-C6烷基、CH(R3)(R4)、OH、COOH、CH2CH2CH2NH2、CONHR5、OR6，或R1包含被转运的分子，其中R3是H或C1-C6烷基，R4是H、C1-C6烷基，R5是H或C1-C6烷基，且R6是H或C1-C6烷基；
R2是任选取代的亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚杂芳基，或R2包含被转运的分子；
R10是H或任选取代的烷基；
R11是H或任选取代的烷基，或R11和R1与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环；
R12是H或任选取代的烷基；
R13是H或任选取代的烷基；
R14是任选取代的烷基；
其中R1或R2中的至少一个包含被转运的分子。


3.权利要求1的αvβ6整联蛋白配体，其包含结构:

(式III)，
或其药学上可接受的盐，
其中，
n是从1至7的整数(即，n是1、2、3、4、5、6或7)；
R7包括一个或多个被转运的分子；以及
R8是一个或多个任选取代的具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的二价环状部分，诸如环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、环烯基(例如环戊烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、噁唑、异噁唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑、苯并咪唑、噁二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基)或杂环基(例如四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷、二氧杂环己烷或二氧戊环)。


4.权利要求1的αvβ6整联蛋白配体，其包含结构:

(式IV)
或其药学上可接受的盐，其中，
n是从1至7的整数(即，n是1、2、3、4、5、6或7)；以及
R8包含一个或多个被转运的分子。


5.权利要求1至3任一项的αvβ6整联蛋白配体，其中n是3。


6.权利要求1至3任一项的αvβ6整联蛋白配体，其中n是4。


7.αvβ6整联蛋白配体，其选自：

(结构1a)，

(结构2a)，

(结构5a)，

(结构6a)，

(结构7a)，

(结构8a)，

(结构9a)，

(结构10a)，

(结构11a)，

(结构12a)，

(结构13a)，

(结构14a)，

(结构15a)，

(结构16a)，

(结构17a)，

(结构18a)，

(结构19a)，

(结构20a)，

(结构22a)，

(结构24a)，

(结构25a)，

(结构27a)，

(结构29a)，

(结构30a)，

(结构31a)，

(结构32a)，

(结构33a)，

(结构34a)，

(结构35a)，

(结构36a)，和

(结构37a)，
或其药学上可接受的盐，其中X包含被转运的分子。


8.αvβ6整联蛋白配体，其选自:

(结构1)；

(结构2)；

(结构5)；

(结构5.1)；

(结构5.2)；

(结构6)；

(结构6.1)；

(结构6.2)；

(结构6.3)；

(结构6.4)；

(结构7)；

(结构8)；

(结构9)；

(结构10)；

(结构11)；

(结构12)；

(结构13)；

(结构14)；

(结构15)；

(结构16)；

(结构17)；

(结构18)；

(结构19)；

(结构20)；

(结构22)；

(结构23)；

(结构24)；

(结构25)；

(结构27)；

(结构29)；

(结构30)；

(结构31)；

(结构32)；

(结构33)；

(结构34)；

(结构35)；

(结构36)；和

(结构37)，
或其药学上可接受的盐，其中指示与包含被转运的分子的部分的连接点。


9.权利要求1至8任一项的αvβ6整联蛋白配体，其中被转运的分子是活性药物成分或前药。


10.权利要求1-8任一项的αvβ6整联蛋白配体，其中被转运的分子包括小分子、抗体、抗体片段、免疫球蛋白、单克隆抗体、标记或标志物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李珍，X李，EW布什，朱锐，D书，J本森，P邵，M富勒沃特斯，
申请(专利权)人：箭头药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US