用于生成具有低界面张力的乳剂的系统和方法和测量该系统中的振动频率的方法技术方案

本发明专利技术涉及用于生成具有低界面张力的乳剂的系统和方法和测量该系统中的振动频率的方法。用于生成在液体系统中具有高度均匀性的表现出低界面张力的微滴的方法和装置。这种方法和装置通过周期性改变流体驱动压力而使分散相以受控方式破碎，从而成功生成对尺寸具有良好控制的乳剂。该方法和装置可用于形成简单乳剂或双重乳剂，其中较大微滴含有一个或多个较小微滴。

【技术实现步骤摘要】
用于生成具有低界面张力的乳剂的系统和方法和测量该系统中的振动频率的方法本申请是申请号为201380014220.3母案的分案申请。该母案的申请日为2013年3月18日；专利技术名称为“用于生成具有低界面张力的乳剂的系统和方法和测量该系统中的振动频率的方法”。
本专利技术大体上涉及在不同液相具有低界面张力时用于制造简单和双重乳剂的系统和方法以及测量该系统中所用的振动频率的方法。更具体地，该方法依赖来自机械振动和/或电场调制的压力波动或扰动形成单一或双重乳剂。
技术介绍
乳剂由许多加工形式形成并广泛用于食品、化妆品和涂料工业。乳剂微滴生成中的最新进展使其进一步用于给药和采油。生成具有受控形态的单一和多重乳剂的能力使它们能用于制造各种功能材料，包括用于给药的微凝胶和脂质体；用于包封和保护敏感分子，如药物、酶、其它蛋白质和肽和DNA和RNA片段的聚合物囊泡(polymersomes)；和胶体体(colloidosomes)——其是可精确控制其渗透性和弹性的中空弹性壳。胶体体的通用性和稳健性使它们成为用于细胞免疫隔离的潜在候选物。双重乳剂在包囊中可提供优于简单乳剂（例如水包油、油包水或水包水）的优点，如携带极性和非极性物质的能力和改进的对治疗分子释放的控制。双重乳剂的制备通常需要表面活性剂的混合物（为了稳定性）和形成双重纳米乳剂，其中内相和外相微滴都小于100纳米。但是，在现有技术中尚未实现双重纳米乳剂。现有技术中用于生成简单水包水乳剂的流体是葡聚糖和聚乙二醇（PEG）的组合，或PEG和柠檬酸钠的组合，或PEG和磷酸钾的组合，它们以大约0.1mN/m的界面张力为特征。为了生成简单乳剂，目前使用的技术使用基于具有压电致动器的聚二甲基硅氧烷（PDMS）装置的方法。将压电致动器安装在挠性微通道中以引入内部流体（包封的流体），并利用与精选频率一起的给定电压振幅控制外部流体中的微滴形成。这一现有技术方法的一个实例可见于I.Ziemecka,V.vanSteijn,G.J.M.Koper,M.Rosso,A.M.Brizard,J.H.vanEsch和M.T.Kreutzer,LabChip,11,620(2011)，其并入本文中作为参考。另外，现有技术涉及如并入本文作为参考的D.Lai,J.P.Frampton,H.Sriram和S.Takayama,LabonaChip,20,3551(2011)中所述的基于多级圆形通道的方法，其导致生成简单水包水乳剂。此外，现有技术已经描述了利用超低表面张力的双相流以良好生产率生成具有受控和均匀直径的微滴。如P.Haas,ind.Eng.Chem.Res.,31,959-967(1992)和Ref:I.Ziemecka,V.vanSteijn,G.J.M.Koper,M.T.Kreutzer和J.H.vanEsch,SoftMatter,7,9878(2011)（两者都并入本文作为参考）中已建议通过机械振动器引入扰动以在空气中产生微滴。目前，这些乳剂大多含有有机化合物作为一个相，该化合物通常昂贵、有毒、易燃并对环境有害。在最终结构中存在这些化合物的风险使它们很难被批准用于生物用途和内部消耗。因此，非常希望用水基两相系统（ATPS）溶剂替代有机溶剂。ATPS溶剂现今广泛用于蛋白质、抗体、DNA、细胞、细胞器和甚至纳米粒子的分离和提纯。可以使用ATPS生成全水性乳剂，其形成具有有吸引力的特征（如它们的生物相容性或无毒性）的两个不混溶水相。尽管ATPS有许多优点，但微滴微流体技术用于生成水包水（W/W）乳剂的应用有限。一个主要原因是低界面张力，这阻碍通过经典方法形成微滴。此外，由于极低的界面张力，即使使用微流体毛细管技术，制造双重乳剂形式的ATPS乳剂也是一个挑战。该乳剂大多由界面张力通常为几十微牛顿/米的两个不混溶流体构成。当界面张力变得极低（通常比典型油-水界面的界面张力低100-1000倍）时，阻碍该乳剂的生成。低界面张力导致通过Rayleigh-Plateau不稳定性使液体射流破碎成微滴所需的驱动力降低。因此，需要施加扰动技术（例如机械、电等）以形成简单和双重ATPS乳剂的方法和装置，其中两个水相的界面张力都低。
技术实现思路
本装置和方法涉及使用微流体装置制造简单和双重乳剂滴，它们是悬浮在另一不混溶液体中的液滴。此外，本专利技术使用现有技术的微流体装置，如同向流动或流动聚焦装置制造简单和双重乳剂，并生成具有低界面张力的两个不混溶相之间的乳剂微滴，零星具有不均匀的微滴尺寸分布。本专利技术的另一方面是单分散乳剂的制造。本专利技术特别以给定频率对输入流施以外力以使射流破碎成所需尺寸的微滴。本专利技术的另一目的是提供在无法使用电场时或在装置材料非挠性时生成具有低界面张力的两个不混溶相的简单乳剂的方法。本专利技术还提供基于压力扰动的方法，其不必对装置制造方法做出任何改变。此外，本专利技术提供生成双重乳剂的方法，其中不同相具有低界面张力，并且不必使用相分离法生成内相滴。因此，本专利技术能够通过经典的微滴微流体途径直接生成双重乳剂，其中通过中间壳相将要包封的物类与连续相分开。本专利技术的方法和装置可用于生成水包水包水（water-in-water-in-water）乳剂（W/W/W）。根据本专利技术，通过引入机械振动器，可以实现用具有低界面张力的两个不混溶相生成简单乳剂，所述机械振动器连接到将分散相引入微流体装置的软管上。通过与连接到充当微流体装置的内毛细管的软管上的机械振动器一起引入中间相管，可以实现用两个或更多个具有低界面张力的不混溶相生成双重乳剂（W/W/W）。附图说明从本专利技术的一个示例性实施方案的下列详述和附图中更容易看出本专利技术的上述和其它特征，其中：图1显示w/w乳剂的低界面张力，通过旋滴张力仪收集数据。图2是构成本专利技术的一个示例性实施方案的装置的示意图；图3(a)至3(g)是示范使用图2的装置以不同扰动频率制造简单乳剂的一系列图像；图4是用本专利技术的方法制成的微滴的尺寸分布。图5是示例用于生成双重乳剂的本专利技术的另一实施方案的装置的示意图；图6是示例使用图5的装置制造双重乳剂的一系列图像；图7是在根据本专利技术的微流体装置中用于生成双重乳剂的装置的示意图；图8是显示根据本专利技术的正方形外毛细管与圆形内毛细管的相对取向的示意图；图9是通过引发单一乳剂内的相分离形成双重乳剂的装置的示意图；图10是通过扰动和电泳形成双重乳剂的装置的示意图；图11是测定用于制造本专利技术的特定乳剂的振动频率的方法的装置的示意图；且图12是通过图11的装置制成的两相流的照片。具体实施方式通过综述和引言的方式，本专利技术提供由一个内相水性流体（分散相）在第二个不混溶外相或连续相流体中的微滴构成的乳剂的形成。本专利技术还涉及包含以比典型的两相单一乳剂更复杂的结构布置的两个或更多个流体的乳剂的形成。本方法和装置提供连接到外部发生器上的机械振动器，其被构造成能够利用机械扰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.使用微流体装置制造含有具有低界面张力并具有高度均匀性的两个不同的不混溶流体相的简单全水性乳剂的方法，所述微流体装置具有外部通道，内部通道位于该外部通道内，所述内部通道在毛细管中比外部通道短，所述方法包括如下步骤：/n将外相流体经管引入微流体装置的外部通道；/n将内相流体经软管引入微流体装置的内部通道，在微流体装置中在外相流体内通过开端头注入内相流体经过毛细管，其中所述内相和外相流体是水相；和/n通过产生机械扰动的将软管固定到机械振动器的电枢来机械振动将内相流体装载至微流体装置中的软管，而不振动所述端头或管的入口，以在其内产生压力扰动，由此在微流体装置的出口形成包封滴。/n

【技术特征摘要】
20120316 US 61/6118861.使用微流体装置制造含有具有低界面张力并具有高度均匀性的两个不同的不混溶流体相的简单全水性乳剂的方法，所述微流体装置具有外部通道，内部通道位于该外部通道内，所述内部通道在毛细管中比外部通道短，所述方法包括如下步骤：
将外相流体经管引入微流体装置的外部通道；
将内相流体经软管引入微流体装置的内部通道，在微流体装置中在外相流体内通过开端头注入内相流体经过毛细管，其中所述内相和外相流体是水相；和
通过产生机械扰动的将软管固定到机械振动器的电枢来机械振动将内相流体装载至微流体装置中的软管，而不振动所述端头或管的入口，以在其内产生压力扰动，由此在微流体装置的出口形成包封滴。


2.使用微流体装置制造含有具有低界面张力和高度均匀性的两个或更多个不混溶相的全水性双重乳剂的方法，所述微流体装置具有外部通道，内部通道位于该外部通道内，所述内部通道在毛细管中比外部通道短，所述方法包括以下步骤：
将外相流体经管引入微流体装置的外部通道；
将内相流体经端部具有开端头的软管引入微流体装置的内部通道；
将中间相流体经管引入微流体装置的中间毛细管，在微流体装置中在中间相流体内注入内相流体，并在微流体装置中在外相流体内注入合并的内相和中间相流体的所得物，其中内相、外相和中间相流体是水相；和
通过产生机械扰动的将软管固定到机械振动器的电枢来机械振动将内相流体装载至微流体装置中的软管，而不振动所述端头，以在其内产生压力扰动，由此在微流体装置的出口形成双重包封滴。


3.如权利要求1中所述的制造含有两个不同的不混溶流体相的简单乳剂的方法，其中内相和外相流体都是水相。


4.如权利要求2中所述的制造含有两个或更多个不混溶水相的双重乳剂的方法，其中将中间相流体递送至微流体装置中的管是软的，并进一步包括以下步骤：
振动将中间相流体递送至微流体装置中的管。


5.制造含有两个或更多个不混溶水相的全水性双重乳剂的方法，其包括如下步骤：
提供微流体装置，所述微流体装置具有外部通道，内部通道位于该外部通道内，所述内部通道在毛细管中比外部通道短，
提供软的流体供给管以分别提供水相流体给内和外部通道；
振动将任何水相流体装载至所述装置中的一个或多个软管，而不振动所述内和外部通道，以产生压力扰动；和
在内相流体含有两种或更多种不相容溶质时通过从内相流体中萃出水以使不相容溶质的浓度提高直至内相流体分离成两个或更多个不混溶相而在单一乳剂内引发第三相。


6.使用经典微流体装置制造含有具有低界面张力和高度均匀性的两个或更多个不混溶相的全水性双重乳剂的方法，其包括以下步骤：
将外相流体经管引入微流体装置的外毛细管；
将内相流体经软管引入微流体装置的内毛细管；
将中间相流体经管引入微流体装置的中间毛细管，在微流体装置中在中间相流体内注入内相流体，并在微流体装置中在外相流体内注入合并的内相和中间相流体的所得物，其中所述内相、外相和中间相流体是水相；和
通过产生机械扰动的将软管固定到机械振动器的电枢来机械振动将内相流体装载至微流体装置中的软管，而不振动端头，以在其内产生压力扰动，由此在微流体装置的出口形成双重包封滴。


7.制造含有两个或更多个不混溶水相的全水性双重乳剂的装置，其包括：
微流体装置；
外相流体毛细管、位于微流体装置的外相流体毛细管内的内相流体毛细管，并进一步构造成将流体经出口导入外相流体毛细管；和
机械振动器，其中所述机械振动器构造成在出口之前的点机械扰动所述内相流体毛细管。


8.如权利要求7中所述的制造全水性双重乳剂的装置，其中：
在内相流体和外相流体毛细管之间设置中间相流体毛细管，构造所述中间相流体毛细管以将流经内相流体毛细管出口的流体导入中间相流体毛细管入口，以使内相流体被中间相流体包封，且中间相流体被外相流体包封。


9.权利要求8的制造全水性双重乳剂的装置，其中将第二机械振动器与中间相流体毛细管连接。


10.制造含有两个或更多个不混溶水相的双重乳剂的装置，其包括：
微流体装置；
外相流体毛细管、位于微流体装置的外相流体毛细管内的内相流体毛细管，并进一步构造成将流体经出口导入外相流体毛细管；
机械振动器，其中所述机械振动器构造成在出口之前的点机械扰动所述内相流体毛细管；和
液体萃取器，其在内相流体含有两种或更多种不相容溶质时通过从内相流体中萃出水以使不相容溶质的浓度提高直至内相流体分离成一个或多个不混溶相而在单一乳剂内引发第三相。


11.权利要求10的装置，其中所述内相流体是大约5重量%葡聚糖（Mw=500,000）和大约1%PEG（Mw=8000）的混合物，且所述外相流体是大约8重量%PEG（Mw=8000）。


12.制造含有两个或更多个不混溶水相的双重乳剂的装置，其包括：
微流体装置；
外相流体毛细管、位于微流体装置的外相流体毛细管内的内相流体毛细管，其进一步构造成将流体经出口导入外相流体毛细管；
机械振动器，其中所述机械振动器构造成在出口之前的点机械扰动所述内相流体毛细管；和
电源，其将内相和外相流体相反充电以使外相流体在静电力下迁移到内相流体中，以在外相流体内形成不混溶相。


13.权利要求12的装置，其中所述内相流体是大约10重量%PEG溶液，且所述外相流体是大约10重量%葡聚糖（Mw=500,000）溶液和大约10重量%硫酸葡聚糖（Mw=500,000）的混合物，且其中所述电源设定在大约200伏特，由此，外相管的振动使PEG溶液的内相与引发的相一起破碎并形成双重乳剂。


14.测量用于制造含有两个不同的具有低界面张力的不混溶水相的乳剂的系统中的振动频率的方法，其中使输送内相流体的软管机械振动且其在微流体装置中注入外相流体内，其包括以下步骤：
使内相流的平均速度大于外相流并使界面形成发散轮廓；和
观察所述界面的变形以得出施加到内相流上的扰动速率，其等于振动频率。


15.权利要求14的方法，其中所述微流体装置的喷嘴的直径为大约45微米，外相流体的毛细管为尺寸大约1mm×1mm的正方形，Qin等于大约6mL/h且Qout等于大约8mL/h。


16.合成具有可根据乳剂性质控制的尺寸的微球的方法，其包括以下步骤：
将外连续相流体...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑浩璋，A索雷特，李自达，宋阳，
申请(专利权)人：港大科桥有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港;81