含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用制造技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，尤其涉及含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用。退烧贴由背衬层、温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统、保护膜组成。温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统由聚N‑异丙基丙烯酰胺类水凝胶(温度敏感性凝胶)、水溶性氮酮(促渗透剂)、丙二醇(兼有增溶和保湿作用)、药物(退烧药)、蒸馏水(溶剂)组成。本发明专利技术提供的温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴能够实现发热患儿体温在38.5℃以下时基本不释药或极其缓慢释药，而在38.5℃以上开始加速释药，可以减轻医护人员和家长频繁监测患儿体温的负担，同时还可以确保发热患儿夜间体温骤升时自动得到退烧药的及时医治。

【技术实现步骤摘要】
含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用
本专利技术属于药物制剂
，尤其涉及含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用。
技术介绍
发烧又称发热，是当机体在致热原作用下或体温调节中枢功能障碍时体温超过正常范围的一种症状，是儿童最为常见的临床症状和就医原因，占小儿急诊留观的第一位。人体的正常体温范围一般为36℃～37.3℃，超过37.3℃则诊断为临床发热，关于药物(退烧药)的使用原则，当前的专家共识如下：当儿童的体温低于38.5℃，基于以下原因一般不建议使用退烧药：①在此体温下身体受到的伤害相对较小；②在某些情况下发热可能有利于增强免疫细胞的功能，提高人体对感染的防御能力；③过早予以退烧药物，容易掩盖病情，延误原发病的诊断和治疗；④遵循尽量少用或不用的用药原则，以减少药物可能导致的潜在副作用。当儿童的体温持续超过38.5℃，基于以下原因一般建议使用退烧药：①小儿常会表现为头痛、烦躁、谵妄或淡漠、嗜睡、惊厥抽搐等对中枢神经系统产生的损害，严重时会昏迷，时间过长会导致脑损伤；②改变小儿循环系统，如心率加快、心肌耗氧量增加、心脏负担加重、大量出汗脱水等症状；③改变体内物质代谢，如糖、脂肪、蛋白质的分解代谢明显加快，各种维生素的消耗也增多，过多消耗自身物质，导致消瘦和体重下降；④持续高热时，患儿的食欲下降，消化功能减弱，免疫能力降低。目前，市场上的退烧药以口服给药和注射给药为主。小儿口服退烧药主要有对乙酰氨基酚(扑热息痛)、布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利等，剂型为片剂、颗粒剂和混悬剂等，常伴有恶心、呕吐、腹部不适等不良反应。对于小儿高烧伴有惊厥或吞咽有困难的患儿，临床上往往采取注射安乃近、来比林等药物，可以起到迅速降低体温的作用，但会给患儿带来一定的痛苦，依从性差，同时还容易导致臀部肌肉萎缩痉挛，对孩子神经有一定的影响。另外，由于发热患儿的体温处于不停的变化中，需要医护人员或家人持续监测，特别是夜间发热患儿的体温可能因某种诱因升到高烧甚至是超高烧范围，如未及时测量并服药，将会对患儿的身心健康造成较大的伤害。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。针对上述儿童发热症状的特点、专家共识及现有退烧药各种剂型的不足，本专利技术提供一种温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴，能够实现发热患儿体温在38.5℃以下时基本不释药或极其缓慢释药，而在38.5℃以上开始加速释药，可以减轻医护人员和家长频繁监测患儿体温的负担，同时还可以确保发热患儿夜间体温骤升时自动得到退烧药的及时医治，免除常用口服退烧药的胃肠道不适感，减轻注射给药带给患儿的痛苦和伤害，具有较好的临床应用价值和意义。本专利技术是这样实现的，一种含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽的制备方法，包括以下步骤：1)用二甲基甲酰胺洗涤并浸泡2-氯三苯甲基氯树脂；2)使氨基及侧基上羧基分别被9-芴甲氧羰基和叔丁基保护的天冬氨酸与步骤1中的2-氯三苯甲基氯树脂相互作用，反应完全后固定在树脂上；3)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤2获得的树脂中，脱去天冬氨酸上的芴甲氧羰基保护基；4)将氨基被9-芴甲氧羰基保护的甘氨酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤3获得的树脂中，使甘氨酸的C端羧基与天冬氨酸的N端氨基充分缩合；5)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤4获得的树脂中，脱去甘氨酸上的芴甲氧羰基保护基；6)将氨基及侧基上胍基分别被9-芴甲氧羰基和2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基保护的精氨酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤5获得的树脂中，使精氨酸的C端羧基与甘氨酸的N端氨基充分缩合；7)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤6获得的树脂中，脱去精氨酸上的芴甲氧羰基保护基；8)将丙烯酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤7获得的树脂中，使丙烯酸的羧基与精氨酸的N端氨基充分缩合；9)用甲醇和二氯甲烷洗涤步骤8获得的树脂，并干燥；10)将脱保护剂三氟乙酸、三异丙基硅烷和蒸馏水加入至步骤9获得的树脂中，脱去叔丁基得到含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽。一种利用上述的制备方法制备的含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽在制备相变材料中的应用。一种温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统，包括以下质量百分比物质含量：所述凝胶系统的相转变温度为38.5℃。N-异丙基丙烯酰胺(单体)、含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽(单体)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂)、过硫酸铵(引发剂)的质量分数需要针对每个配方(主要由退烧药的种类、性质、含量决定)经现代药剂学手段确定，使温度敏感性水凝胶的相转变温度(LCST)为38.5℃。进一步地，所述退烧药为对乙酰氨基酚、布洛芬及吲哚美辛中的任一种。进一步地，所述凝胶系统的制备方法为，取处方量的丙二醇、水溶性氮酮、蒸馏水混合，依次加入N-异丙基丙烯酰胺、含乙烯基功能基团的RGD序列小分子多肽、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、乙醇溶解的退烧药，振荡混合均匀，通入氮气，加入过硫酸胺，置于16～18℃的温度下反应48h，得到无色透明的温度敏感性载药凝胶。如上所述的温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统在制备退烧贴或退烧装置中的应用。一种温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴，包括背衬层、温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统及保护膜。进一步地，所述背衬层为无纺布。进一步地，所述保护膜为PE塑料膜。进一步地，其制备方法为：将温度敏感性载药凝胶涂布于背衬层，压上保护膜，冷压成型，剪切；用环氧乙烷消毒，包装即可。综上所述，本专利技术的优点及积极效果为：本专利技术的核心技术是合成一种基于温敏性优异的聚N-异丙基丙烯酰胺且相转变温度(LCST)为38.5℃的水凝胶，并用它制备能依体温变化而在38.5℃左右自动“开-关”释放退烧药的智能小儿退烧贴。传统聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶属于热缩型(高温收缩型)的温敏水凝胶，相转变温度(LCST)为33℃，低于LCST时处于溶胀状态，高于LCST时凝胶快速收缩。为了获得LCST为38.5℃的热缩型温敏水凝胶，专利技术人实验室合成了一种含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽单体，该单体中的RGD序列小分子多肽是由精氨酸(Arg)、甘氨酸(Gly)、天冬氨酸(Asp)组成，因以亲水性肽键为骨架并含有多个亲水性好的羧基、氨基和胍基，亲水性强且生物相容性好本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)用二甲基甲酰胺洗涤并浸泡2-氯三苯甲基氯树脂；/n2)使氨基及侧基上羧基分别被9-芴甲氧羰基和叔丁基保护的天冬氨酸与步骤1中的2-氯三苯甲基氯树脂相互作用，反应完全后固定在树脂上；/n3)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤2获得的树脂中，脱去天冬氨酸上的芴甲氧羰基保护基；/n4)将氨基被9-芴甲氧羰基保护的甘氨酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤3获得的树脂中，使甘氨酸的C端羧基与天冬氨酸的N端氨基充分缩合；/n5)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤4获得的树脂中，脱去甘氨酸上的芴甲氧羰基保护基；/n6)将氨基及侧基上胍基分别被9-芴甲氧羰基和2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基保护的精氨酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤5获得的树脂中，使精氨酸的C端羧基与甘氨酸的N端氨基充分缩合；/n7)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤6获得的树脂中，脱去精氨酸上的芴甲氧羰基保护基；/n8)将丙烯酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤7获得的树脂中，使丙烯酸的羧基与精氨酸的N端氨基充分缩合；/n9)用甲醇和二氯甲烷洗涤步骤8获得的树脂，并干燥；/n10)将脱保护剂三氟乙酸、三异丙基硅烷和蒸馏水加入至步骤9获得的树脂中，脱去叔丁基得到含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽。/n...

【技术特征摘要】
1.一种含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)用二甲基甲酰胺洗涤并浸泡2-氯三苯甲基氯树脂；
2)使氨基及侧基上羧基分别被9-芴甲氧羰基和叔丁基保护的天冬氨酸与步骤1中的2-氯三苯甲基氯树脂相互作用，反应完全后固定在树脂上；
3)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤2获得的树脂中，脱去天冬氨酸上的芴甲氧羰基保护基；
4)将氨基被9-芴甲氧羰基保护的甘氨酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤3获得的树脂中，使甘氨酸的C端羧基与天冬氨酸的N端氨基充分缩合；
5)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤4获得的树脂中，脱去甘氨酸上的芴甲氧羰基保护基；
6)将氨基及侧基上胍基分别被9-芴甲氧羰基和2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基保护的精氨酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤5获得的树脂中，使精氨酸的C端羧基与甘氨酸的N端氨基充分缩合；
7)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤6获得的树脂中，脱去精氨酸上的芴甲氧羰基保护基；
8)将丙烯酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤7获得的树脂中，使丙烯酸的羧基与精氨酸的N端氨基充分缩合；
9)用甲醇和二氯甲烷洗涤步骤8获得的树脂，并干燥；
10)将脱保护剂三氟乙酸、三异丙基硅烷和蒸馏水加入至步骤9获得的树脂中，脱去叔丁基得到含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽。


2.一种利用...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘红，关荧莹，穆岩，秦吟，
申请(专利权)人：湖北大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42