一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用。通过1,3‑二甲基吡唑‑4‑甲醛肟与取代嘧啶氧基苄氯的缩合反应得到。所述一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物对肿瘤细胞HepG2和SMMC‑7721均显示出优良的抑制效果，该化合物可用于制备抗肿瘤细胞药物。

【技术实现步骤摘要】
一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
近年来，恶性肿瘤严重威胁着人类健康，癌症的发病率不断上升。因此，需要广大药物科学工作者寻找出新型的抗肿瘤药物。吡唑环是重要的氮杂环，吡唑衍生物在医药领域扮演着十分重要的角色。取代嘧啶基团也是重要的含氮杂环，取代嘧啶类衍生物在医药领域也具有广阔的应用。因此，通过吡唑片段与取代嘧啶基团有机地连接在一起，有望从中能够得到呈现良好抗肿瘤活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721显示出良好防治作用的一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物。本专利技术的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。为解决上述技术问题，本专利技术提供一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物，其具有通式I结构，优选地，一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物，具有如下的结构：本专利技术提供上述一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物的制备方法，其特征在于包括以下反应步骤：将化合物Ⅱ和Ⅲ溶于有机溶剂，加入适量缚酸剂，反应一段时间后，减压条件下蒸出溶剂，所得粗品通过硅胶柱层析分离得到目标化合物，优选地，一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物的制备方法，包括以下反应步骤：其中，中间体II参照文献(J.Agric.FoodChem.2008,56,10805)方法合成而得到，中间体III参照文献(Chin.J.Org.Chem.2015,35,2617)方法合成而得到。通式I化合物对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性。本专利技术公开的一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性，因此可用来制备抗肿瘤细胞药物。具体实施方式为了便于对本专利技术的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本专利技术的范围或实施原则。实施例1：在一反应瓶中加入10mmol化合物Ⅱa、18mmol化合物Ⅲ及30mL丙酮，室温搅拌下向其中加入5mL4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加好后将反应液加热回流反应28小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Ia；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.36(s,3H,CH3),2.37(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),3.82(s,6H,2×OCH3),4.99(s,2H,CH2),5.77(s,1H,Pyrimidine-H),6.52～7.08(m,3H,ArH),7.15～7.29(m,5H,ArH),7.76(s,1H,CH＝N).实施例2：在一反应瓶中加入12mmol中间体Ⅱb、16mmol中间体Ⅲ及35mL二氯甲烷，室温搅拌下向其中加入30mmol三乙胺，加好后将反应液加热回流反应26小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Ib；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H,CH3),3.63(s,3H,CH3),3.81(s,6H,2×OCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.99(s,2H,CH2),5.76(s,1H,Pyrimidine-H),6.68～6.96(m,3H,ArH),7.05-7.30(m,5H,ArH),7.75(s,1H,CH＝N).实施例3：在一反应瓶中加入9mmol中间体Ⅱc、10mmol中间体Ⅲ及30mLDMF，室温搅拌下向其中加入15mmol碳酸铯，加好后将反应液加热至85℃，搅拌15小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得目标物Ic；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),3.81(s,6H,2×OCH3),4.98(s,2H,CH2),5.76(s,1H,Pyrimidine-H),6.62～6.82(m,3H,ArH),7.15～7.29(m,5H,ArH),7.82(s,1H,CH＝N).实施例4：在一反应瓶中加入10mmol中间体Ⅱd、9mmol中间体Ⅲ及35mL乙腈，室温搅拌下向其中加入20mmol碳酸氢钠，加好后将反应液室温搅拌30小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Id；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.30(s,3H,CH3),3.64(s,3H,CH3),3.81(s,6H,2×OCH3),4.95(s,2H,CH2),5.76(s,1H,Pyrimidine-H),6.73～6.94(m,3H,ArH),7.15～7.28(m,4H,ArH),7.78(s,1H,CH＝N).实施例5：样品对肿瘤细胞的活性筛选利用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)测试了目标物对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721的体外抗肿瘤活性。取处于指数生长期的人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721制成1×104个细胞/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，在37℃、5％CO2培养箱中培养24h。将所合成化合物供试液(10μL)加入测试孔中，每个浓度设5个平行孔，并使用等量二甲基亚砜作为空白对照，在5％CO2培养箱中培养72h，弃去上清液，每孔加MTT(2mg/mLinPBS)20μL，培养4h，吸弃培养基，每孔加入150μL二甲基亚砜，在振动器振荡5分钟后，接着采用酶标仪在570nm波长测定OD值，计算细胞抑制率。细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。采用简化概率单位法计算出目标物的IC50值。表1.Ia-Id的抗肿瘤活性数据(IC50,μM)目标物HepG2SMMC-7721Ia2.701.76Ib8.703.10Ic1.841.50Id8.603.175-FU37.835.7化合物Ia-Id的抗肿瘤活性数据如表1所示。通过表1数据发现，化合物Ia-Id对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721均展现出了优良的防治效果，化合物Ia-Id对人肝癌细胞HepG2的IC50值分别为2.70，8.70，1.84和8.60μM，都优于阳性对照药5-FU的防效；化合物Ia-Id对人肝癌细胞SMMC-7721的IC50值分别为1.76，3.10，1.50和3.17μM，均优于阳性对照药5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物I，其特征在于结构为：/n

【技术特征摘要】
1.一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物I，其特征在于结构为：





2.如权利要求1所述的一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物I的制备方法，其特征在于方法如下：





...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴红，郑丹丹，钱程，缪何一，张海军，张燕，李建华，施磊，周贝贝，王凯，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32