褪黑素在制备治疗视网膜病变的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种褪黑素在制备治疗视网膜病变的药物中的应用，本发明专利技术还提供褪黑素受体抑制剂或激活剂在制备治疗视网膜病变的药物中的应用。目前褪黑素在临床的应用主要是治疗睡眠，但在糖尿病视网膜病变的治疗药物的应用方面尚无相关报道。本发明专利技术将治疗人群聚焦于糖尿病视网膜病变患者，不仅扩宽了褪黑素的治疗范围，还增加了糖尿病视网膜病变的治疗方案。

【技术实现步骤摘要】
褪黑素在制备治疗视网膜病变的药物中的应用
本专利技术涉及一种褪黑素在制备治疗视网膜病变的药物中的应用，属于医药领域。
技术介绍
糖尿病视网膜病变(diabetesretinopathy，DR)是糖尿病在眼部的并发症之一，是工作人群中导致视力下降的主要原因之一。DR有两种类型：(a)非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)，以微动脉瘤、视网膜内出血、硬性渗出、棉絮斑、静脉串珠、视网膜内血管异常(IRMA)等为特征；(b)增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)，包括视网膜前或玻璃体出血、眼底新生血管、视网膜前纤维增殖膜等。糖尿病性黄斑水肿(DME)是DR较为常见的并发症，由血-视网膜屏障的破坏和体液的积聚引起的。视网膜毛细血管是由内皮细胞、周细胞和基底膜共同构成的特殊微血管单位。内皮细胞之间以紧密连接的结构相互连接，形成了血-视网膜屏障(blood-retinalbarrier，BRB)中最为重要的内屏障(innerBRB，iBRB)。周细胞与内皮细胞结构和功能的完整性对维持视网膜毛细血管单位的稳定性是至关重要的。在DR的早期，白细胞与内皮细胞的黏附增强和白细胞淤滞，从而导致内皮细胞损伤和毛细血管闭锁，血-视网膜内屏障破坏，视网膜血管通透性增加。此外，视网膜内Muller细胞及RPE细胞功能障碍，导致视网膜外排水障碍。上述因素共同作用引起液体在视网膜层间、视网膜下腔或细胞内积聚，导致黄斑水肿。由于毛细血管阻塞，视网膜缺血会刺激血管内皮生长因子(VEGF)的产生，加重血-视网膜屏障破坏或视网膜新生血管生成。此外，炎症、内质网应激、氧化应激和自噬等诸多因素均参与了DR的病理生理过程。当前的DR治疗方案包括抗VERGF制剂、眼内激光、玻璃体切割手术等，具有一定的疗效。但由于糖尿病视网膜病变发病机制复杂，单一的治疗措施往往显示疗效不足或欠佳。因此寻找其他有效的治疗措施对糖尿病视网膜病变的治疗至关重要。褪黑素是人脑松果体的合成产物，可释放到脑脊液和血液中。研究发现它也在视网膜中产生，调节氧化还原反应和多巴胺代谢。其代谢物具有多种生理功能，对炎症和氧化应激具有拮抗作用。此外，褪黑素在不同的病理生理条件下调节自噬和凋亡。目前褪黑素在临床的应用主要是治疗睡眠，但在早期糖尿病视网膜病变的治疗尚无相关报道。因此，本专利技术提出应用褪黑素治疗糖尿病视网膜病变及其并发症。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供褪黑素在制备治疗视网膜病变的药物中的应用。从而不仅扩宽了褪黑素的治疗范围，还增加了糖尿病视网膜病变的治疗药物。一种褪黑素在制备治疗视网膜病变的药物中的应用。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征：还包括将褪黑素制备为适用于玻璃体腔注射的剂型的步骤。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征：所述眼科疾病包括：糖尿病视网膜病变、视网膜中央及分支膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、年龄相关性黄斑变性、中心性浆液性脉络膜视网膜病变以及黄斑部视网膜前膜疾病。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征：还包括将褪黑素制备为缓释剂型的步骤。本专利技术还提供褪黑素受体抑制剂或激活剂在制备治疗视网膜病变的药物中的应用。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征，褪黑素受体抑制剂或激活剂包含于眼科临床治疗中可接受的载体中。进一步，本专利技术的应用，所述药物制备成口服、眼内缓释给药、静脉给药、或者眼药水滴眼的剂型。进一步，本专利技术的应用，还包括将褪黑素能和其它治疗方法结合的步骤。专利技术的有益效果：目前褪黑素在临床的应用主要是治疗睡眠，但在糖尿病视网膜病变的治疗药物的应用方面尚无相关报道。本专利技术将治疗人群聚焦于糖尿病视网膜病变患者，不仅扩宽了褪黑素的治疗范围，还增加了糖尿病视网膜病变的治疗方案。本专利技术发现褪黑素能保护血-视网膜屏障，尤其是对内屏障的完整性起到保护作用，这对于治疗黄斑水肿起到了双管齐下的作用，可作为治疗糖尿病性黄斑水肿的新靶点。对褪黑素的研究进一步补充了糖尿病性黄斑水肿的发病机理，为更好的理解和治疗糖尿病性黄斑水肿相关疾病提供了理论基础。目前糖尿病视网膜病变的治疗方案多集中在增殖性糖尿病视网膜病变期以及糖尿病性黄斑水肿，主要包括抗VEGF制剂、眼内激光、玻璃体切割手术等，但价格普遍昂贵，本专利技术提出褪黑素治疗糖尿病视网膜病变，不仅包括增殖性糖尿病视网膜病变PDR期和糖尿病性黄斑水肿DME，也包括在非增殖性糖尿病视网膜病变NPDR期予以干预给药(本实验中8w糖尿病大鼠模型即模拟的NPDR期模型)，减缓糖尿病视网膜病变及其并发症的发生发展。且褪黑素价格相对便宜，患者普遍可以接受。由于褪黑素是人脑产生的正常生理激素，相对于其他药物安全性高，副作用小，且糖尿病患者褪黑素分泌减少，因此给于褪黑素不仅补充了激素含量，且起到了治疗糖尿病视网膜病变的作用，可谓一举两得。附图说明图1：褪黑素对8周糖尿病大鼠视网膜血管渗漏的影响。图2：褪黑素对8周糖尿病大鼠视网膜中血管内皮紧密连接的影响，图2(a)是血管内皮紧密连接claudin-5的表达情况，图2(b)是Zo-1的表达情况，图2(c)是Occludin的表达情况。图3：褪黑素对8周糖尿病大鼠视网膜中相关炎症因子表达的影响，图3(a)显示视网膜中相关炎症因子ICAM-1的表达情况，图3(b)显示IL-1β的表达情况，图3(c)显示TNF-α的表达情况，图3(d)显示VEGF(d)的表达情况。图4：乙二醛诱导的hRMECs细胞模型中，褪黑素对hRMECs细胞屏障的影响。图5：乙二醛诱导的hRMECs细胞模型中，褪黑素对hRMECs细胞紧密连接蛋白的影响。图5(a)是occludin的表达情况，图5(b)是ZO-1的表达情况，图5(c)是ZO-1的免疫荧光结果，图5(d)是claudin-5的免疫荧光结果。图6：乙二醛诱导的hRMECs细胞模型中，褪黑素对hRMECs细胞分泌炎症因子的影响，图6(a)为ICAM-1的表达，图6(b)为IL-1β的表达，图6(c)为TNF-α的表达，图6(d)为VEGF的表达。具体实施方式以下通过实施例进一步说明褪黑素在糖尿病视网膜病变的应用，但不作为本应用的限制。在其他眼底疾病中，褪黑素也可能发挥保护作用，如上所述，包括但不局限于视网膜静脉阻塞、老年黄斑变性等。以下实施方式中未具体描述的实验方法，均按照《生物化学实验技术》或者《ColdSpringHarborProtocls》所记载的常规生化实验方法或者在商用试剂供应商所建议的实验操作下进行。褪黑素的分子式如下：本专利技术中使用的褪黑素购买于sigma-Aldrich。C13H16N2O2建立糖尿病大鼠动物模型：腹腔注射STZ诱导糖尿病大鼠模型，分为三组，正常对照组，糖尿病组，褪黑素治疗组。治疗组大鼠予以2％戊巴比妥麻醉后利多卡因局部点眼，玻璃体腔注射褪黑素(30μg/眼)，所有大鼠正常饲养至8周。Westernblot分析大鼠视网膜蛋白中炎症因子和血管内皮紧密连接蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种褪黑素在制备治疗视网膜病变的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种褪黑素在制备治疗视网膜病变的药物中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：
还包括将褪黑素制备为适用于玻璃体腔注射的剂型的步骤。


3.根据权利要求1-2所述的应用，其特征在于：
所述眼科疾病包括：糖尿病视网膜病变、视网膜中央及分支膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、年龄相关性黄斑变性、中心性浆液性脉络膜视网膜病变以及黄斑部视网膜前膜疾病。


4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：<...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐国彤，张敬法，唐磊，
申请(专利权)人：上海优祺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31