一种阿瑞匹坦注射液制造技术

本发明专利技术提供一种阿瑞匹坦注射液，含有阿瑞匹坦，磷脂，乙醇，注射用油，注射用水。磷脂中含有磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比不低于68%，磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比不高于9%，优选为3%‑9%，更优选为6%‑9%。进一步地，乙醇与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:1至7:1，优选为1:1至5:1。本发明专利技术提供的阿瑞匹坦注射液长期保存后配伍稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种阿瑞匹坦注射液
本专利技术涉及药物
，具体涉及一种阿瑞匹坦注射液。
技术介绍
恶心和呕吐是目前恶性肿瘤患者化疗后产生的较为常见的不良反应之一，按照发生的时间可以将其分为急性、延迟性和全期。对于该症状不及时控制，将导致患者的生活质量下降以及治疗依从性降低。NK-1抑制剂目前广泛应用于治疗化疗中的恶心、呕吐，其疗效较为显著。阿瑞匹坦是NK-1抑制剂中的代表性药物，其通过与NK-1受体结合来阻滞P物质的作用点，可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有高选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低，减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。阿瑞匹坦口服制剂于2003年获得美国FDA批准上市，但是由于阿瑞匹坦水溶性和透膜性较差，导致其口服吸收差、生物利用度较低。为了改善口服制剂的不足之处，Heron治疗公司将阿瑞匹坦开发为脂肪乳注射液，并于2017年获得FDA批准上市。专利CN102379845A公开了一种注射用阿瑞匹坦微乳剂及其制备方法，其解决了阿瑞匹坦口服制剂临床应用不便、吸收不好、生物利用度不高等问题，提供了阿瑞匹坦微乳小水针、输液剂以及冻干制剂的制备方法。专利CN106852118A公开了一种阿瑞匹坦乳剂，含有11％-15％的乳化剂，油与阿瑞匹坦的比例为10:1到15:1，乳化剂与阿瑞匹坦的比例为15:1到30:1，乳化剂与油的比例为1:1到3:1。其提供的阿瑞匹坦乳剂制剂能够在一定保存条件下保持物理稳定和化学稳定。美国临床肿瘤协会将阿瑞匹坦联合5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗药和地塞米松三联疗法作为推荐方案，我国发布的2014年版《中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南》推荐把“三联方案”—阿瑞匹坦、5-HT3拮抗剂、联用地塞米松作为化疗止吐的一线治疗方案。在临床使用中，阿瑞匹坦常与5HT3受体拮抗剂和地塞米松同时使用。将阿瑞匹坦注射液和5-HT3受体拮抗药以及地塞米松同时配伍使用，能够减少配液步骤从而降低药物被污染的可能，同时可以大大减轻患者临床用药的痛苦。但是，在制剂研究中不仅要考虑制剂自身各项指标的稳定性，由于临床配伍的复杂性，应对长期储存后的药物配伍稳定性进行研究，以免造成临床使用的风险。因此，本申请提供一种阿瑞匹坦注射液，能够在长期保存后仍然具有好的配伍稳定性。
技术实现思路
本专利技术提供一种在长期保存后配伍稳定性好的阿瑞匹坦注射液。为了实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种阿瑞匹坦注射液，含有阿瑞匹坦，磷脂，乙醇，注射用油，注射用水，其中，所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比不低于68％，磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比不高于9％。本专利技术提供的阿瑞匹坦注射液在储存12个月后与5-羟色胺拮抗药和地塞米松配伍时，阿瑞匹坦含量不发生变化，PFAT5处于较低水平，临床安全性更高。上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比为3％-9％。上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比为6％-9％。上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比为72％-85％。上述阿瑞匹坦注射液中，各组分的含量为：上述阿瑞匹坦注射液中，所述的乙醇与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:1至7:1，优选为1:1至5:1。上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂选自天然来源的磷脂及其盐，合成或半合成的磷脂及其盐或它们的组合。天然来源的磷脂是指从大豆、蛋黄等天然物质中提取的磷脂。上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰胆碱选自天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，合成或半合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成或半合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰乙醇胺选自天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成或半合成的磷脂酰乙醇胺及其盐或它们的任意组合；所述合成或半合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二芥酰磷脂酰乙醇胺，二月桂酰磷脂酰乙醇胺或其组合。上述阿瑞匹坦注射液中，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自油酸钠、油酸、氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。上述阿瑞匹坦注射液中，还包含张力调节剂，所述张力调节剂选自蔗糖、氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇或其组合。上述阿瑞匹坦注射液中，所述的注射用油选自大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。上述阿瑞匹坦注射液的制备方法，包含以下步骤：(1)取阿瑞匹坦、磷脂和乙醇，加热使其溶解；(2)将步骤(1)所得的混合物加入注射用油中，加热溶解，得到油相；(3)将张力调节剂、pH调节剂加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳；(5)将步骤(4)初乳高压均质；(6)过滤，灌装。具体实施方式本专利技术中对比例及实施例中乙醇的量均为考虑在制备过程中乙醇蒸发量之后最终产品中乙醇的量。实施例1成分用量(g)阿瑞匹坦7.2蛋黄卵磷脂144大豆油94乙醇30蔗糖55.6油酸钠5.5注射用水加至1000ml蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为3％。(乙醇与磷脂酰乙醇胺的重量比为7:1)制备方法：(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳；(5)将步骤(4)初乳高压均质；(6)过滤，灌装。实施例2蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为6％。(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿瑞匹坦注射液，含有阿瑞匹坦，磷脂，乙醇，注射用油，注射用水，其特征在于，所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比不低于68%，磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比不高于9%。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿瑞匹坦注射液，含有阿瑞匹坦，磷脂，乙醇，注射用油，注射用水，其特征在于，所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比不低于68%，磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比不高于9%。


2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比为3%-9%。


3.根据权利要求2所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比为6%-9%。


4.根据权利要求1-3任一所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，各组分的含量为：
阿瑞匹坦0.7-0.8wt/wt%
磷脂13-15wt/wt%
乙醇1-4wt/wt%
注射用油9-10wt/wt%
注射用水加至100%wt/wt%。


5.根据权利要求4所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，乙醇与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:1至7:1，优选为1:1至5:1。


6.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的磷脂选自天然来源的磷脂及其盐，合成或半合成的磷脂及其盐或它们的组合。


7.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦...

【专利技术属性】
技术研发人员：林静文，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：北京蓝丹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11