用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物制造技术

本发明专利技术公开了一类新的单环β‑内酰胺化合物，其异构体或其药学上可接受的盐，和包含此类化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗细菌感染相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(I’)和式(II’)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物本申请主张如下优先权：CN201810084282.6，申请日2018年1月29日；CN201810201654.9，申请日2018年3月12日。
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一类用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，和包含此类化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗细菌感染相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I’)或式(II’)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
技术介绍
公共卫生专家和官员普遍认为耐药菌的出现和传播是21世纪的主要公共卫生问题之一。抗菌药物耐药的频率及其与严重传染病的关系以惊人的速度增加。院内病原体耐药性日益普遍，特别令人不安。在美国每年出现的超过200万例院内感染中，50％至60％是由抗菌素耐药细菌引起的。对常用抗菌药物的高耐药率增加了与院内感染有关的发病率，死亡率和成本。死于不可治愈的院内感染的患者人数持续增长，现在每年全球因耐药菌死亡的人数达到70万人，如果不开发新的治疗药物或者治疗方案，到2050年这一数字将会增加到1000万(Nature,2017,543,15)。对于由耐多药革兰氏阴性菌(包括肠杆菌科和非发酵菌)引起的感染可以选择的治疗方式特别有限，更为严重的是医药工业的研发管线中包含能够突破细菌耐药性的化合物很少(Clin.Inf.Dis.,2009,48,1-12)。过去几十年来，非常成功和耐受良好的一类β-内酰胺抗生素一直是治疗由革兰氏阴性病原体引起的感染的主要依据。其中特别是第三代头孢菌素，碳青霉烯类和单环内酰胺被广泛用于治疗革兰氏阴性菌引起的感染。但是越来越多的内酰胺酶和其他耐药机制的出现严重危及当前化合物在这些亚类中的中期可用性，特别是超广谱内酰胺酶(ESBLs)和碳青霉烯酶是产生耐药性的重要动力，因此迫切需要能够突破耐药性的新型β-内酰胺类抗生素来填补空白。氨曲南作为世界范围内使用的FDA唯一批准的单环β-内酰胺以及仅在日本市场销售的第二种类似物(tigemonam)，单环β-内酰胺类抗生素的价值还远远没有被发掘出来(Rev.Infect.Dis.,1985,7,579-593)。另一方面细菌的耐药性使氨曲南的渗透性变差，外排作用增强，抑菌谱缩小。为了提高单环β-内酰胺对细菌的渗透性，Basilea(WO 2007065288)，Naeja Pharmaceuticals(WO 2002022613)和Squibb&Sons(ΜS 5290929，EP 531976，EP 484881)在单环β-内酰胺分子上引入铁载体摄取系统。最近，辉瑞公司重新研究了在N1-位携带磺酰氨基羰基活化基团的单环β-内酰胺(WO 2010070523)。另外，在WO 2008116813中，Basilea描述了使用单环β-内酰胺与碳青霉烯类的联合治疗方法。AiCuris(WO 2013110643)和Novartis(WO 2015148379)分别报道了通过修饰氨曲南(Aztreonam)分子上的取代基来提高活性的研究，化合物结构式如下所示，其中基团A为连接有脒基和胍基的芳香环结构。Novartis(WO 2017050218)还报道了其中一个化合物的盐型专利，目前这些化合物都处在临床前或临床开发阶段。
技术实现思路
本专利技术提供式(I’)或(II’)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基或5～6元杂芳基；m和m′分别独立的选自1或2；L1和L2分别独立地选自单键、-NH-、-C(＝NH)-、-C(＝NR6)NH-、-CH＝N-或-(CH2)n-；R6选自H，或者选自任选被1、2或3个R取代的3～6元杂环烷基；n选自：1、2、3或4；R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基；R选自F、Cl、Br、I，或选自任选被1、2或3个R’取代的：CH3、NH2、5～6元杂环烷基；R’选自F、Cl、Br、I、CH3、NH2、R2选自C1-3烷基；R3和R4分别独立地选自H或任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；L选自：单键或-O-；R5选自：H、COOH、OH、C(＝O)NH2、C(＝O)CH3或C(＝O)OCH3；“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂芳基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂环烷基之“杂”，分别独立地选自：N、-NH-、-C(＝NH)-、-C(＝NH)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)-；以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。在本专利技术的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、CH3、NH2、在本专利技术的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基。在本专利技术的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：CH3、OCH2CH3、环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基。在本专利技术的一些方案中，上述R1选自：H、CH3、OCH2CH2(NH2)、NH2、在本专利技术的一些方案中，上述R6选自H，或者选自任选被1、2或3个R取代的哌啶基。在本专利技术的一些方案中，上述R6选自H和在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自：H、CH3、在本专利技术的一些方案中，上述R2选自CH3。在本专利技术的一些方案中，上述环A选自苯基。在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自：在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自：在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自：在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自：在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自：在本专利技术的一些方案中，上述化合物选自：其中，R1、R2、R3、R4、L1、L2、L、m、m’和环A如本专利技术所定义。在本专利技术的一些方案中，上述化合物选自：其中，R1、R2、R3、R4、L1和L2如本专利技术所定义。本专利技术还提供下式化合物，其异构体或其药学上可接受的盐，<本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I’)或(II’)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180129 CN 2018100842826;20180312 CN 201810201654式(I’)或(II’)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，



其中，
环A选自苯基或5～6元杂芳基；
m和m′分别独立的选自1或2；
L
1和L
2分别独立地选自单键、-NH-、-C(＝NH)-、-C(＝NR
6)NH-、-CH＝N-或-(CH
2)
n-；

R
6选自H，或者选自任选被1、2或3个R取代的3～6元杂环烷基；

n选自：1、2、3或4；
R
1选自H、NH
2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、C
3-6环烷基、3～6元杂环烷基；

R选自F、Cl、Br、I，或选自任选被1、2或3个R’取代的：CH
3、NH
2、
5～6元杂环烷基；

R’选自F、Cl、Br、I、CH
3、NH
2、

R
2选自C
1-3烷基；

R
3和R
4分别独立地选自H或任选被1、2或3个R取代的C
1-3烷基；

L选自：单键或-O-；
R
5选自：H、COOH、OH、C(＝O)NH
2、C(＝O)CH
3或C(＝O)OCH
3；

“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂芳基、C
1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂环烷基之“杂”，分别独立地选自：N、-NH-、-C(＝NH)-、-C(＝NH)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)-；

以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。


根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自：F、Cl、Br、I、CH
3、NH
2、



根据权利要求1或2所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自H、NH
2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C
1-4烷基、C
1-4杂烷基、C
3-6环烷基、3～6元杂环烷基。



根据权利要求3所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自H、NH
2，或选自任选被1、2或3个R取代的：CH
3、OCH
2CH
3、
环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基。



根据权利要求4所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自：H、CH
3、OCH
2CH
2(NH
2)、NH
2、

...

【专利技术属性】
技术研发人员：辜良虎，罗微，黄志刚，丁照中，李程，陈曙辉，
申请(专利权)人：南京明德新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32