具有选定的释放持续时间的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了稳定化的可生物降解的聚合物组合物，其用作肽剂的控释递送系统。本发明专利技术的组合物包含：a)LHRH激动剂或拮抗剂的强酸盐；b)可生物降解的聚(丙交酯‑共‑乙交酯)的聚合物，其中共聚物的丙交酯∶乙交酯的比例为50∶50至约100∶0；以及c)N‑甲基‑2‑吡咯烷酮(NMP)，其中除了用于形成LHRH激动剂或拮抗剂的盐的强酸之外，所述组合物不包含过量的强酸。当注射时，所述组合物可以提供亮丙瑞林长达6个月时间的受控释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有选定的释放持续时间的药物组合物专利
本专利技术涉及用于以定制的递送持续时间持续和受控释放肽的递送系统，以及制备这种组合物的方法。
技术介绍
许多肽剂不稳定，因为它们很容易在体内被酶水解或降解，导致循环半衰期非常短。因此，大多数肽药物通过注射给药，通常每天多次。然而，注射给药是痛苦的，非常昂贵的并且不方便的。通常，患者的依从性非常具有挑战性。对于许多肽剂，特别是激素，它要求药物在很长一段时间内以受控的速率连续地递送，因此需要一种控释的递送系统。可通过将肽掺入可生物降解和生物相容的聚合物基质中来提供此类系统。生物相容性和可生物降解的聚合物已经用作药物递送载体，以提供生物活性物质的持续释放或延迟释放。输送系统有各种注射剂形式，包括液体形式、混悬剂、固体植入物、微球、微胶囊和微粒。在一种方法中，将聚合物溶解在有机溶剂中，然后与通过去除有机溶剂而制成微囊、微粒或可植入棒形式的肽剂混合。肽剂被截留在聚合物基质中。通过使用可生物降解的聚合物以微粒和固体棒状植入物的形式已经成功开发了几种产品，例如Lupron、Zoladex、Triptorelin等。尽管这些产品似乎是有效的，但它们具有缺点和局限性，例如用于微粒的大量悬浮液或外科手术插入的固体植入物。这些产品不是非常患者友好。另外，用于生产无菌和可再现产品的制造过程很复杂，导致高昂的制造成本。非常希望组合物可以容易地制造和使用。在另一种方法中，将可生物降解的聚合物和肽剂溶解在生物相容性有机溶剂中以提供液体组合物。当将液体组合物注射到体内时，溶剂消散到周围的水性环境中，并且聚合物形成固体或凝胶贮库(depot)，生物活性剂在很长时间内从中释放出来。据信以下参考美国专利6,565,874、6,528,080、RE37,950、6,461,631、6,395,293、6,355,657、6,261,583、6,143,314、5,990,194、5,945,115、5,792,469、5,780,044、5,759,563、5,744,153、5,739,176、5,736,152、5,733,950、5,702,716、5,681,873、5,599,552、5,487,897、5,340,849、5,324,519、5,278,202、5,278,201、以及4,938,763是该领域的代表并且通过引用并入本文。尽管取得了一些成功，但是这些方法对于可能通过这种方法有效递送的大量肽剂并不完全令人满意。迄今为止，聚酯是在可生物降解的持续药物输送系统中使用的最受欢迎的聚合物之一。例如，聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚丙交酯是用于治疗晚期前列腺癌的LupronDepot和产品中的聚合材料。这些聚酯具有生物相容性，并通过典型的生化途径(例如水解和酶解)降解，从而产生天然的代谢产物。为了维持产品的稳定性，Eligard要求将生物活性物质和载体分开包装，并在注射前立即混合。Eligard的重新配制和给药途径错误已有报告，这可能会损害该产品的临床功效[CanadaHealthProductInfoWatch-2017年1月]。在本领域中众所周知，含有碱性官能团的生物活性剂与可生物降解的聚合物相互作用，以催化(或加速)聚合物的降解并与聚合物和/或其降解产物形成缀合物。碱性生物活性剂与聚合物载体之间的相互作用/反应可能会发生：1)在配制过程中，将碱性生物活性剂掺入聚合物载体中时，例如微囊化、注射成型、挤出成型、与有机溶剂中的聚合物溶液混合等；2)在储存期间和3)在体内生物降解和生物活性剂释放过程中。美国专利8,343,513公开了在制备微球的过程中消除或减少含有亲核官能团的生物活性剂与可生物降解的聚合物之间的产生杂质的反应的几种方法。其描述说：“在消除或减少微球中的杂质的任何努力中，应牢记以下一般考虑：(i)PLGA微球中丙交酯的含量越高，相关物质的量越低，并且由100％PLA制备的微球将具有最少的相关物质的量；(ii)PLGA分子量越高，相关物质就越高；PLGA中的目标负荷越高，相关物质的水平越高；(iii)PLGA中可提出低聚物的含量越低，相关物质的含量越高；与亲水性PLGA(游离酸端基)相比，疏水性PLGA(端基封闭的PLGA)可以产生更多的相关物质”[参见美国专利8,343,513，第11栏，第二段]。总体教导是使用具有酸端基的低分子量聚酯，并添加大量额外的低pKa酸添加剂或低聚物。酸添加剂的实例包括乳酸和乙醇酸，它们是PLGA的单体结构单元。过量的酸添加剂在减少在非药学上可接受的溶剂(例如二氯甲烷和甲醇)中的短时间段(24小时)内产生杂质方面取得了有限的成功。另外，酸性添加剂在分散相中引起低pH。众所周知，低pH值会引起组织刺激。因此，这样的分散相可用于制造微球，但不适合通过直接注射施用于患者。因此，需要开发一种药物组合物，其将最小化或防止肽剂与有机溶液中的聚合物之间的相互作用/反应。还需要开发一种药物组合物，该药物组合物在即用型产品结构中稳定且具有令人满意的储存期，并且可以在期望的时间内提供药物的受控释放。
技术实现思路
先前已经发现，包含与强酸(例如，盐酸或甲磺酸)形成的盐形式的肽剂的可注射生物降解的聚合物组合物，与由弱酸(例如，乙酸)形成的盐形式或游离碱形式的肽剂相比，具有更高的稳定性。肽剂的这种有益盐可以通过用强酸中和肽剂的任何碱性基团而形成。当将与强酸形成的肽剂的这种有益盐配制成可注射的可生物降解的聚合物组合物时，肽剂与聚合物之间的相互作用/反应被最小化或被阻止。使用由强酸形成的肽剂的这种有益盐，可以制备稳定的可注射组合物，该组合物具有令人满意的储存稳定性并以即用配置的方式预先填充在单个注射器中。出乎意料地发现，与使用弱酸形成的盐的组合物相比，这种组合物的聚合物一旦在水性环境中注入，其降解速度更快。这是令人惊讶的，因为包含由强酸形成的盐形式的肽剂的组合物在肽纯度和聚合物分子量稳定性方面均具有比使用弱酸形成的盐形成的组合物高得多的储存稳定性和保存期限。该发现可用于配制具有定制的释放持续时间的制剂组合物。根据产品包装说明书，可商购的产品是用于皮下注射的乙酸亮丙瑞林的无菌聚合物基质制剂。它旨在在一个月、三个月、四个月或六个月的治疗期内以可控的速率递送乙酸亮丙瑞林。已预先填充，并提供在两个单独的无菌注射器中。一个注射器装有输送系统，另一个注射器含有乙酸亮丙瑞林。是一种聚合的(不含明胶的)输送系统，由溶解在生物相容性溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的可生物降解的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(PLGH或PLGA)聚合物配方组成。在给药前立即将两个分开的注射器的内容物混合。连接两个注射器，将单剂量产品混合直至均匀。混合物不稳定，因此必须立即使用，如果30分钟内未使用，则必须将其丢弃。通过皮下给药，在此处形成固体药物递送库。PLGAH聚合物用于一个月的产品，而PLGA聚合物用于三个月、四个月或六个月的产品。PLGH共聚物(DL-丙交酯与乙交酯的摩尔比＝50∶50)包含羧基端基，可加速聚合物的降解。用于三个月和四个月产品的PL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚合物组合物，其包含：/na)LHRH激动剂或拮抗剂的强酸盐，其中阴离子与所述LHRH激动剂或拮抗剂的摩尔比为1∶1至2∶1，包括端值；/nb)可生物降解的聚合物，其选自由均聚物聚丙交酯或聚乳酸、以及共聚物聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚(丙交酯-共-乙交酯)组成的组，其中所述共聚物的丙交酯∶乙交酯(或乳酸∶乙醇酸)的比例为50∶50至100∶0，包括端值；以及/nc)药学上可接受的有机溶剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种聚合物组合物，其包含：
a)LHRH激动剂或拮抗剂的强酸盐，其中阴离子与所述LHRH激动剂或拮抗剂的摩尔比为1∶1至2∶1，包括端值；
b)可生物降解的聚合物，其选自由均聚物聚丙交酯或聚乳酸、以及共聚物聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚(丙交酯-共-乙交酯)组成的组，其中所述共聚物的丙交酯∶乙交酯(或乳酸∶乙醇酸)的比例为50∶50至100∶0，包括端值；以及
c)药学上可接受的有机溶剂。


2.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中将所述聚合物组合物注射进哺乳动物组织中以形成贮库，所述LHRH激动剂或拮抗剂能够在一个月至六个月的时间段内从所述贮库释放。


3.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述LHRH激动剂的强酸盐是甲磺酸亮丙瑞林。


4.根据权利要求3所述的聚合物组合物，其中所述组合物不包含过量的强酸。


5.根据权利要求3所述的聚合物组合物，其中所述甲磺酸亮丙瑞林通过以下方式的离子交换而制备：将弱酸的亮丙瑞林盐溶解在液体介质中以形成溶液，在甲磺酸溶液中混合以形成混合物，并除去所述液体介质和任何解离的弱酸以形成甲磺酸亮丙瑞林。


6.根据权利要求3所述的聚合物组合物，其中所述甲磺酸亮丙瑞林通过以下方式的盐交换而制备：将弱酸的亮丙瑞林盐装载在离子交换柱上，从所述柱上洗去所述弱酸，用甲烷磺酸溶液从所述柱上洗脱亮丙瑞林以得到甲磺酸亮丙瑞林溶液，并通过蒸发和冻干除去液体介质。


7.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述可生物降解的聚合物具有至少一个羟基末端基团。


8.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述可生物降解的聚合物占所述组合物的30-60重量％，平均分子量为8,000至50,000，并且多分散度小于或等于2.5。


9.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述药学上可接受的有机溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及其任意组合。


10.一种聚合物组合物，其包含：
a)甲磺酸亮丙瑞林，其中甲磺酸盐与亮丙瑞林的摩尔比为1∶1至2∶1，包括端值；
b)选自由均聚物聚丙交酯或聚乳酸、以及共聚物聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚(丙交酯-共-乙交酯)组成的组的可生物降解的聚合物，其中所述共聚物的丙交酯∶乙交酯(或乳酸∶乙醇酸)的比为50∶50至100∶0，包括端值；以及
c)药学上可接受的有机溶剂。


11.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中将所述聚合物组合物注射到哺乳动物组织中以形成贮库，所述甲磺酸亮丙瑞林能够在一个月至六个月的时间段内从所述贮库释放。


12.根据权利要求10所述的聚合物组合物，其中所述组合物不包含过量的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李雨华，A·瓜里诺，
申请(专利权)人：逸达生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71