作为多激酶抑制剂的胺基碳酸盐及尿素化合物制造技术

本揭露描述作为新颖的多激酶抑制剂之胺基碳酸盐及尿素化合物及其制备方法。包含此多激酶抑制剂之医药组合物及使用其治疗癌症、传染病及与激酶相关的其他病症之方法亦被描述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为多激酶抑制剂的胺基碳酸盐及尿素化合物相关申请的交叉引用本申请案主张于2017年12月20日提出之美国临时申请案62/608,375号之效益，其全部内容于此并入作为参考。
本揭露有关于包含胺基碳酸盐或尿素之杂环化合物，像是作为多激酶(multikinase)抑制剂的4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl(R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)(1-11)及包含此化合物的医药组合物。本揭露亦有关于这些化合物及含有这些化合物的医药组合物用来治疗癌症、传染病及其他病症之用途。
技术介绍
当正常细胞失去它们控制细胞分裂的能力且细胞开始以无法控制的方式增殖时癌症发生。细胞行为(表型)的这些变化(alteration)起源于受影响的癌细胞的遗传物质。导致癌症的基因被称为致癌基因(oncogenes)：基因过度表现或突变以致于他们可不再受到调节。致癌基因透过它们编码的蛋白质发挥它们的作用。许多致癌基因的蛋白质为蛋白激酶(proteinkinases)。激酶的异常致癌活化衍伸自多种类型的遗传及表观遗传改变。这些变化导致激酶本身的专一性活性增加、其过度表现或负调节的丧失。最常地，肿瘤细胞藏匿(harbor)体细胞点突变(somaticpointmutation)在结构的保守残基(conservedresidue)或突变热点(mutationhotspot)，其组成性正调节激酶活性。这些热点的实例包含在RET的M918T及在MET的M1268T，其发生在激酶域(kinasedomain)内的结构上等效位置。另一个盛行的突变热点保存在包含KITD816及FLT3D835的几种致癌激酶中。最近来自像是癌症基因体图谱(CancerGenomeAtlas，TCGA)及国际癌症基因组联盟(InternationalCancerGenomeConsortium，ICGC)之大型财团的努力已经揭示许多新的在激酶中的突变且能够透过仔细的统计分析(LawrenceMSet.al.Nature.2013；499:214-218)来强大的划分在癌症中的活化激酶突变之图谱。此外，基因不稳定性、癌症细胞的印记(hallmark)亦可导致透过多种不同的机制增强讯息传递之提升的激酶活性。在维持基因完整的监视路径(surveillancepathway)之缺陷能够产生大染色体区域的增幅(amplifications)或复杂的染色体重排，其接着(inturn)导致激酶的异常表现(mis-expression)或组成的活化的嵌合形式(constitutivelyactivatedchimericform)(激酶融合，kinasefusions)之表现。在癌症中的激酶之一些习知的活化机制包含：Ⅰ、点突变，其包含DDR2、DDR1、FLT3、BRK、C-MER、C-MET、c-KIT、FMS、AXL、EPHA2、RET、EPHB4、MNK2、KDR、EPHA3、EPHB2、FLT1、LCK、EPHA4、EPHB1、FLT4、PDGFA、PDGFB、TIE2/TEK、KHS/MAP4K5、BLK、PLK4/SAK、RON/MST1R、EPHA1、FRK/PTK5、MEK1、CDK7/周期素(cyclin)H、MEK5及SLK/STK2。Ⅱ、基因增幅，其包含DDR2、HPK4、DDR1、FLT3、BRK、C-MER、C-MET、c-KIT、FMS、AXL、EPHA2、RET、EPHB4、MNK2、KDR、EPHA3、LOK、EPHB2、FLT1、LCK、EPHA4、EPHB1、FLT4、PDGF、TIE2/TEK、KHS/MAP4K5、BLK、PLK4/SAK、RON/MST1R、EPHA1、FRK/PTK5、MEK1、CDK7/周期素H、MEK5及SLK/STK2。Ⅲ、激酶配体的基因增幅或融合，其包含HGF(MET)、VEGFA(VEGFR)。Ⅳ、基因融合，其包含ALK、FGR、MET、NTRK、PDGFA、PDGFB、RET及ROS1。除癌症之外，激酶活性已被证明是其他疾病及病症的原因。据此，抑制像是以上所列出之多重激酶(multiplekinases)活性之小分子的鉴定与发展可有潜力地提供像是癌症之相关疾病及病症的成功治疗之新的治疗方案。
技术实现思路
本揭露有关于包含胺基碳酸盐及尿素基团之杂环化合物，像是某些可选地取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌嗪-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpiperazine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpiperidine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylpyrrolidine-1-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylcarbamate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazole-5(4H)-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基吗啉-4-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-ylmorpholine-4-carboxylate)、可选地被取代的4-(4-(1-(苯氨基甲酰基)环丙烷-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由下式所示之化合物或其医药上可接受的盐类：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 US 62/608,3751.一种由下式所示之化合物或其医药上可接受的盐类：



其中环A为可选地被取代的具有至少一个环氮原子之10员的亚杂芳基；
环B为可选地被取代的6员的亚芳基、或可选地被取代的含有至少一个环氮原子之6员的亚杂芳基；
环D为可选地被取代的3、4、5或6员的碳环、或可选地被取代的3、4、5或6员的杂碳环；
L为-O-、-N(RA)-或-S(O)0-2-；
X为-O-或-N(RB)-；
RA、RB及R3独立地为H或C1-6烃基；
R1及R2独立地为H、可选地被取代的C1-12烷基、可选地被取代的C6-10芳基、可选地被取代的C3-9杂芳基、或可选地被取代的C3-6环烷基；其中一起附接至N原子的R1及R2可形成可选地被取代的环状环、可选地被取代的双环状环、或可选地被取代的桥联环状环系统；并且当X为-N(RB)-时，R1及RB可为键结的，且与附接至R1的N原子及附接至X的羰基可一起形成可选地被取代的环状环；以及
R4及R5独立地为H、可选地被取代的C1-12烃基、可选地被取代的C3-9杂芳基、或可选地被取代的C3-12杂环烷基；其中一起附接至N原子的R4及R5可形成可选地被取代的4、5、6或7员的杂环基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中环A进一步由下式所示：



其中结构为可选地被取代的，其中X为N、CH或C(CN)，并且其中星号表示C原子至L的附接点。


3.如权利要求1所述的化合物，其中环A进一步由下式所示：



其中结构为可选地被取代的，并且其中星号表示C原子至L的附接点。


4.如权利要求2所述的化合物，其中环A包含可选地被取代的喹啉-4,7-二基。


5.如权利要求4所述的化合物，其中环A包含可选地被取代的6-甲氧基-喹啉-4,7-二-基。


6.如权利要求2所述的化合物，其中环A包含可选地被取代的喹啉-4,7-二基。


7.如权利要求6所述的化合物，其中环A包含可选地被取代的6-甲氧基-喹啉-4,7-二-基。


8.如权利要求3所述的化合物，其中环A包含可选地被取代的7-甲氧基-喹啉-4,6-二-基。


9.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中环A具有-OCH3取代基。


10.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其中环B为可选地被取代的6员的芳香族全碳环。


11.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其中环B进一步由下式表示：

其中Y为N或C(R)，其中R为H、F、Cl、Br、I、可选地被取代的C1-6烃基、或可选地被取代的O-C1-6烃基；并且其中位置1的环碳原子直接附接至L。


12.如权利要求11所述的化合物，其中Y为N。


13.如权利要求11所述的化合物，其中Y为C(R)，并且其中R是可选地被取代的C1-3烷基。


14.如权利要求11所述的化合物，其中Y为C(R)，并且其中R是H。


15.如权利要求11所述的化合物，其中Y为C(R)，并且其中R是F。


16.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物，其中环B具有F取代基。


17.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的化合物，其中环D是可选地被取代的环丁烷-1,1-二基。


18.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的化合物，其中环D是未取代的环丁烷-1,1-二基。


19.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的化合物，其中环D是可选地被取代的环丙烷-1,1-二基。


20.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的化合物，其中环D是未被取代的环丙烷-1,1-二基。


21.如权利要求19所述的化合物，其中环D具有甲基取代基。


22.如权利要求19所述的化合物，其中环D具有两个甲基取代基。


23.如权利要求22所述的化合物，其中所述两个甲基取代基在同一个环碳原子处取代。


24.如权利要求22所述的化合物，其中所述两个甲基取代基在两个不同的环碳原子处取代。


25.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24所述的化合物，其中L为-O-。


26.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的化合物，其中L为-N(RA)-，并且其中RA为H。


27.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24所述的化合物，其中L为-N(RA)-，并且其中RA为CH3。


28.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24所述的化合物，其中L为-S(O)0-2-。


29.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中R3为H。


30.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中R1及R2均为CH3。


31.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中R1及R2均为H。


32.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的吡咯啶-1-基。


33.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(R)-3-羟基吡咯啶-1-基。


34.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(S)-3-羟基吡咯啶-1-基。


35.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的3-羟基吡咯啶-1-基。


36.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的吗啉-4-基。


37.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的4,4二氟哌啶-1-基。


38.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基。


39.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基。


40.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基。


41.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基。


42.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。


43.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。


44.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的4-甲基哌嗪-1-基。


45.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基。


46.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的3-氟吡咯啶-1-基。


47.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的化合物，其中-N(R1)(R2)为可选地被取代的(1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基。


48.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴文连，杨志强，李煜辉，谭强，
申请(专利权)人：安杰斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US