大环内酯化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，本发明专利技术公开了从链霉菌Streptomyces sp.MA1078的发酵提取物中获得的三种大环内酯新化合物venturicidins D‑F，还公开了从链霉菌Streptomyces sp.MA1078的发酵提取物提取化合物venturicidins D‑F和已知化合物venturicidin A的方法，以及上述化合物在制备抑制人髓性单核细胞白血病MV‑4‑11细胞类药物中的应用。测试结果显示上述四种化合物对人髓性单核细胞白血病MV‑4‑11细胞具有较佳的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
大环内酯化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体涉及从链霉菌Streptomycessp.MA1078的发酵产物中分离得到的三个大环内酯类新的化合物venturicidinsD–F，以及从Streptomycessp.MA1078的发酵产物中提取化合物venturicidinsD–F和已知化合物venturicidinsA的方法，及该四种化合物在制备抑制人髓性单核细胞白血病MV-4-11细胞类药物中的应用。
技术介绍
天然产物在临床药物中占据重要地位，1981年至2014年上市的小分子化学实体药物中，大约75％的抗肿瘤药物和67％的抗感染药物都是来自天然产物或其衍生物，以及受天然产物结构启发而来的化学合成类似物。放线菌是天然产物的重要来源之一，在迄今为止所发现的超过22000中微生物天然产物中，放线菌来源的天然产物占到45％。放线菌天然产物结构多样，生物活性显著，许多临床上使用的药物，如抗感染药物(如红霉素、达托霉素、链霉素等)，免疫抑制剂(雷帕霉素)和抗肿瘤化疗药物(多柔比星，放线菌素)等都是由放线菌产生的。然而，随着对放线菌天然产物的研究不断增强，从土壤放线菌中发现新天然产物越来越困难，大量已知化合物被重复发现，因此研究者逐渐将目光转向海洋、沙漠、低温和火山等极端环境来源的链霉菌，如瑞士学者综述了2009年至2019年期间从极端环境链霉菌中发现的天然产物，不少具有成为抗菌和细胞毒性活性药物先导物的潜力【Sivalingam,P.；Hong,K.；Pote,J.；PrabakarK.Int.J.Microbiol.2019,1-20.】其中，海洋放线菌为了适应严酷的海洋生态环境，如低温、高盐、高压和寡营养，在长期的进化过程中，进化出遗传基础、代谢途径和生理生态功能的独特性和多样性，具备了产生结构新颖、活性显著的次级代谢产物的巨大潜力。例如朱天骄课题组对2015年-2017年期间不同海洋生境来源且具有明显抗菌、抗病毒、抗肿瘤生物活性的放线菌次级代谢产物进行详细综述【赵婷婷,常一民,王俊潇,顾谦群,李德海,车茜,朱天骄.中国海洋药物,2018,37,57-72.】。本课题组主要从事从海洋微生物发现活性次级代谢产物的研究，在研究过程中，我们从一株海洋来源放线菌Streptomycessp.MA1078的发酵提取物中发现了杀黑星菌素的新成员。杀黑星菌素(venturicidins)是一类糖苷化的20元大环内酯化合物，其结构中含有通过半缩醛酮形成的二氢吡喃环。该家族化合物的首个成员是杀黑星菌素A，于1961年从金黄色链霉菌(Streptomycesaureofaciens)中发现【Rhodes,A.；Fantes,K.H.；Boothroyd,B.；McGonaglemp；Crosse,R.Nature1961,192,952-954.】，之后又陆续在另外一些放线菌中被报道，如Streptomyceshygroscopicus，Streptomycessp.No.325-17和Streptomycessp.TS-2-2【Seino,A.；Sugawara,H.；Shirato,S.；Misato,T.J.Antibiot.1970,23,204-209；Akita,H.；Yamada,H.；Oishi,T.；Yamaguchi,I.Agric.Biol.Chem.1990,54,2465-2466.】。杀黑星菌素的化学结构和绝对构型最早是通过化学降解和4′-O-(4-碘苯基磺酰基)衍生物的X-射线单晶衍射分析确定，完整的核磁数据分别被A.Gogoll课题组【Gogoll,A.；Tanner,D.Magn.Reson.Chem.1989,27,863-871.】和J.S.Thorson课题组【Shaaban,K.A.；Singh,S.；Elshahawi,S.I.；Wang,X.；Ponomareva,L.V.；Sunkara,M.；Copley,G.C.；Hower,J.C.；Morris,A.J.；Kharel,M.K.；Thorson,J.S.J.Antibiot.2014,67,223-230.】报道。迄今，已经发现的杀黑星菌素同系物有venturicidinsB，C，X，X-14952B，17-hydroxyventuricidinA，irumamycin，3′-O-decarbamoyl-irumamycin，isoirumamycin，irumanolideI和II【Brufani,M.；Cerrini,S.；Fedeli,W.；Musu,C.；Cellai,L.；Keller-Schierlein,W.Experientia1971,27,604-606；Shaaban,K.A.；Singh,S.；Elshahawi,S.I.；Wang,X.；Ponomareva,L.V.；Sunkara,M.；Copley,G.C.；Hower,J.C.；Morris,A.J.；Kharel,M.K.；Thorson,J.S.J.Antibiot.2014,67,223-230；HartmutLaatsch；MichaelKellner；Yong-SeLee；GerhardWolfZ.Naturforsch1994,49,977-980；Omura,S.；Nakagawa,A.；Imamura,N.；Kushida,K.；Liu,C.M.；Sello,L.H.；Westley,J.W.TheJournalofAntibiotics1985,38,674-676；Fourati-BenFguira,L.；Fotso,S.；BenAmeur-Mehdi,R.；Mellouli,L.；Laatsch,H.ResearchinMicrobiology2005,156,341-347；Omura,S.；Nakagawa,A.；Tanaka,Y.J.Org.Chem.1982,47,5413-5415；Nakagawa,A.；Tanaka,Y.；Otoguro,K.；Omura,S.；Takiguchi,T.；Arai,Y.J.Antibiot.1985,38,1266-1269；Alferova,V.A.；Shuvalov,M.V.；Novikov,R.A.；Trenin,A.S.；Dezhenkova,L.G.；Gladkikh,E.G.；Lapchinskaya,O.A.；Kulyaeva,V.V.；Bychkova,O.P.；Mirchink,E.P.；Solyev,P.N.；Kudryakova,G.K.；Korshun,V.A.；Tyurin,A.P.TetrahedronLett.2019,60,1448-1451；Sadakane,N.；Tanaka,Y.；Omura,S.J.Antibiot.1983,36,931-933.】。杀黑星菌素主要表现为抗真菌活性，在最早被发现的时候被认为具有农业应用潜力的抗植物病原真菌类抗生素，后续研究证实其作用机制为抑制真菌中F0F1-ATP酶和ATP的合成【Rhodes,A.；Fan本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大环内酯化合物，其特征在于，其为下列三种结构所示化合物venturicidin D-F中的一种，/n

【技术特征摘要】
1.一种大环内酯化合物，其特征在于，其为下列三种结构所示化合物venturicidinD-F中的一种，





2.一种大环内酯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将Streptomycessp.MA1078菌株接种到ISP2种子培养基培养两36～60小时，再将种子培养液接种到琼脂平板培养基上进行发酵，26～30℃培养6～8天，发酵产物用乙酸乙酯萃取，所得的提取物浓缩后得到粗浸膏，经色谱分离纯化得到大环内酯化合物，所述大环内酯化合物为下列四种化合物venturicidinD-F和A中的一种；





3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的ISP2种子培养基含有麦芽提取物8～12g/L，葡萄糖3～5g/L，酵母提取物3～5g/L。


4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙鹏，李欢欢，吴文惠，张梦雪，李宏基，陈硕，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31