一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种喹唑啉化合物(如式I所示)及其药用盐，其可用于治疗癌症。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种新型鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)抑制剂及其药用盐，其可用于调节G12C突变体KRAS蛋白活性以及治疗增殖性疾病，如癌症。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。技术背景在肿瘤的发病机制中，一些信号传导通路的异常激活起着重要的作用。RAS基因是一类在生物进化过程中较为保守的原癌基因，在多种细胞生命活动中起到包括细胞的增殖分化和细胞骨架的构建等重要作用。临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌,52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS蛋白为只有一条多肽链的低分子质量的三磷酸鸟苷(Guanosinetriphosphate，GTP)结合蛋白，包括两种构象：有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，这两种构象在一定条件下可以互变，构成RAS循环，调控多条下游信号通路的激活，其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态，而RAS接收上游信号刺激后被激活，信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后，RAS与GDP/GTP交换的频率被加快，RAS可与GTP长时间结合，使RAS及下游信号长期处于活化状态，细胞增殖失去控制，导致细胞恶性转化。RAS基因家族包含3种功能性基因，即HRAS、NRAS、KRAS，分别定位在11、12和1号染色体上。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。由于GTP与RAS的结合能力非常强，是picomole水平，很难找到能够竞争性抑制它们结合的小分子；而且RAS蛋白的表面过于平滑，结构上缺乏让小分子或药物结合的结构空间，三十多年来，寻找专一靶向对这个小GTP酶的药物没有任何突破。所以KRAS被普遍认为是一个“不能成药”(UndruggableTarget)的蛋白靶标。目前针对KRAS突变的肿瘤，多数是仅仅依靠化疗，没有相对疗效好的靶向药或针对性疗法。本专利技术将提供一种新型结构的KRAS抑制剂，能够调节G12C突变体KRAS蛋白活性，具有良好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：其中，R1选自C1-3烷基、取代的C1-3烷基、乙烯基、取代的乙烯基、丙烯基、取代的丙烯基、环丙基或取代的环丙基；R2选自C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C6-10杂芳环基或取代的C6-10杂芳环基，所述C6-10杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；R3选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、丙烯基、取代的丙烯基、C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基；R4选自H、卤素、C1-6烷基或取代的C1-6烷基；X选自C(R4)2、NR4、O或S；Y为其中A、B、C或D独立地选自C1-2亚烷基；E选自CH或N；F选自CH、N、O或S；R5选自不存在、H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基、C3-6杂环基或取代的C3-6杂环基，所述杂环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。一些实施方式中，式(I)中的R1选自C1-3烷基、乙烯基、丙烯基或环丙基。一些实施方式中，式(I)中的R1为乙烯基。一些实施方式中，式(I)中的R2选自苯基或吲唑基，所述苯基或吲唑基未被取代或任意地被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORb、-OC(O)Rb、-O(CH2)mC(O)ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NHRb、-NHC(O)Rb、-NO、-CN、-NHC(O)ORb或-S(O)2Rb的取代基取代，其中Rb选自C1-6烷基或者C3-6环烷基，m选自0、1或2。一些实施方式中，式(I)中的R2为C1-3烷基取代的吲唑基。一些实施方式中，式(I)中的R2选自一些实施方式中，式(I)中的R3选自C1-3烷基或卤代的C1-3烷基。一些实施方式中，式(I)中的R3选自氟代的C1-3烷基。一些实施方式中，式(I)中的R3为一些实施方式中，式(I)中的R4选自H或C1-3烷基。一些实施方式中，式(I)中的R4为H。一些实施方式中，式(I)中的X为O。一些实施方式中，式(I)中的Y为本专利技术进一步提供了一种化合物，其互变异构体或药用盐，其中，所述化合物选自：1)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；2)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；3)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；3a)1-(7-(7-((R)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2s,4S)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；3b)1-(7-(7-((R)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2r,4R)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；3c)1-(7-(7-((S)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2r,4S)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；3d)1-(7-(7-((S)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2s,4R)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；4)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：/n

【技术特征摘要】
20190131 CN PCT/CN2019/0740851.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：



其中，
R1选自C1-3烷基、取代的C1-3烷基、乙烯基、取代的乙烯基、丙烯基、取代的丙烯基、环丙基或取代的环丙基；
R2选自C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C6-10杂芳环基或取代的C6-10杂芳环基，所述C6-10杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
R3选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、丙烯基、取代的丙烯基、C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基或取代的C1-6烷基；
X选自C(R4)2、NR4、O或S；
Y为
其中A、B、C或D独立地选自C1-2亚烷基；
E选自CH或N；
F选自CH、N、O或S；
R5选自不存在、H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基、C3-6杂环基或取代的C3-6杂环基，所述杂环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自C1-3烷基、乙烯基、丙烯基或环丙基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1为乙烯基。


4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自苯基或吲唑基，所述苯基或吲唑基未被取代或任意地被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORb、-OC(O)Rb、-O(CH2)mC(O)ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NHRb、-NHC(O)Rb、-NO、-CN、-NHC(O)ORb或-S(O)2Rb的取代基取代，其中Rb选自C1-6烷基或者C3-6环烷基，m选自0、1或2。


5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，R2为C1-3烷基取代的吲唑基。


6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自


7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，R3选自C1-3烷基或卤代的C1-3烷基。


8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，R3选自氟代的C1-3烷基。


9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，R3为


10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其特征在于，R4选自H或C1-3烷基。


11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于，R4为H。


12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其特征在于，X为O。


13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于，Y为


14.一种化合物，其互变异构体或药用盐，其中，所述化合物选自：
1)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
2)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3a)1-(7-(7-((R)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2s,4S)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3b)1-(7-(7-((R)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2r,4R)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3c)1-(7-(7-((S)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2r,4S)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，路渊，余军，李波燕，周晓，郭晶，朱小惯，兰宏，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33