一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用，包括以下步骤：将氯苯那敏水解物、无水乙醇、顺丁烯二酸和活性炭进行搅拌混合，然后进行加热至回流状态，在回流状态下保温1~2小时，接下来进行压滤、纯化、再结晶、离心和真空干燥等工艺流程的处理，得到马来酸氯苯那敏。通过本发明专利技术所述的制备方法得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用。
技术介绍
马来酸氯苯那敏是一种抗组胺类药物，化学名为2-[对-氯-α-[2-(二甲氨基)乙基]苯基]吡啶马来酸盐，为白色结晶性粉末，无臭，味苦，可通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用，主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状，市场需求大。对于马来酸氯苯那敏的制备，传统工艺主要采用对氯苯乙腈和乙炔气等原料组分进行制备。比如，专利CN106883167A公开了一种马来酸氯苯那敏的制备方法，其使用对氯苯乙腈和乙炔气在高温高压下合成2-对氯苄基吡啶；2-对氯苄基吡啶与N,N-二甲基氯乙烷在氨基钠作用下得到氯苯那敏，最后和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。但制备方法的反应条件比较苛刻，原料组分乙炔气是易燃气体，存在较大的安全隐患。因此，有必要提供改进的技术方案以克服现有技术中存在的技术问题。
技术实现思路
为解决现有技术存在的问题，本专利技术提供一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用，通过本专利技术所述的制备方法得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。本专利技术第一方面提供一种马来酸氯苯那敏的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：步骤S1、在成盐釜中，加入氯苯那敏水解物和无水乙醇，然后加入顺丁烯二酸和活性炭进行搅拌，所述的氯苯那敏水解物和无水乙醇的重量比例为18~22：45~55，顺丁烯二酸和活性炭的重量比例为80~90：4~8；步骤S2、对步骤S1中所述的成盐釜进行加热至回流出现，加热速度为2~3℃/min，在回流状态下保温1~2小时，得到成盐釜加热料液；步骤S3、将步骤S2中所述的成盐釜加热料液从成盐釜转移到第一压滤釜中，得到压滤釜料液I；使用氮气将所述的压滤釜料液I从第一压滤釜压至第一结晶釜，得到压滤料液A；采用无水乙醇冲洗所述的成盐釜，得到成盐釜冲洗液；然后将所述的成盐釜冲洗液转移到第一压滤釜，得到压滤釜料液II；使用氮气将所述的压滤釜料液II从第一压滤釜压至所述的第一结晶釜中，得到压滤料液B；混合所述的第一结晶釜中所述的压滤料液A和压滤料液B，得到结晶釜压滤料液；步骤S4、将步骤S3中所述的结晶釜压滤料液冷却至-2~2℃之间，保温1~2小时；然后将所述的结晶釜压滤料液进行离心，将沉淀用无水乙醇冲洗，然后再次离心，收集沉淀物；步骤S5、对步骤S4所述的沉淀物进行纯化、结晶、离心和真空干燥的处理，得到马来酸氯苯那敏。通过上述技术方案，对氯苯那敏水解物、无水乙醇和活性炭等用量进行调整，同时反应过程中的温度等工艺参数进行控制，促使制备得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S1中，所述的氯苯那敏水解物和顺丁烯二酸的重量比例为18~22：8~9。通过该技术方案，对氯苯那敏水解物和顺丁烯二酸的重量比例进行优化，促使得到的马来酸氯苯那敏的收率可以达到目标水平，同时纯度可以达到中国药典2015年版对应部分的要求。进一步地，对于上述的制备方法，步骤S3中所述的无水乙醇的用量是步骤S1中所述的的无水乙醇的用量的2~3%。通过上述技术方案，对无水乙醇的用量进行工业化的调整，使得制备得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，收率能达到预期的范围，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。进一步地，对于上述的制备方法，步骤S4中所述的无水乙醇的用量和步骤S3中所述的的无水乙醇的用量相同。通过上述技术方案，对无水乙醇的用量进行工业化的调整，使得制备得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留。进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S5中，所述的纯化的方法为：在溶解釜中加入无水乙醇，然后加入步骤S4得到的沉淀物，再投放活性炭进行搅拌；加热溶解釜至回流出现，在回流状态下保温1~2小时，得到溶解釜料液A；其中，所述的纯化的方法中无水乙醇的用量和步骤S1中的无水乙醇的用量相同，所述的纯化的方法中活性炭的用量和步骤S1中的活性炭的用量相同。通过该技术方案，对无水乙醇的用量和添加节点进行调整，同时调整回流等过程的工艺参数，提高了马来酸氯苯那敏的纯度和收率到目标水平。进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S5中，所述的结晶的方法为：将所述的溶解釜料液A转移到第二压滤釜，得到压滤釜料液III；通过氮气将所述的压滤釜料液III从所述的第二压滤釜压至第二结晶釜中，得到压滤料液C；再使用无水乙醇冲洗所述的溶解釜，得到溶解釜料液B；将所述的溶解釜料液B转移到所述的第二压滤釜，得到压滤釜料液IV；通过氮气将压滤釜料液IV从所述的第二压滤釜压至所述的第二结晶釜中，得到压滤料液D；对结晶釜中的压滤料液C和压滤料液D进行搅拌混合，同时将所述的第二结晶釜冷却至-2~2℃之间，保温至少1小时，得到冷冻料液；其中，所述的结晶的方法中无水乙醇的用量和步骤S4中的无水乙醇的用量相同。通过该技术方案，对无氧的压滤以及冷却温度的控制等工艺参数，提高了马来酸氯苯那敏的最终纯度和收率到目标水平。进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S5中，所述的离心的方法为：将所述的冷冻料液进行离心，得到沉淀物II，使用无水乙醇对沉淀物II进行冲洗，然后再次离心，得到沉淀物III；其中，所述的离心的方法中无水乙醇的用量和步骤S4中的无水乙醇的用量相同。通过上述技术方案，对无水乙醇进行多次离心和乙醇纯化等处理，促使得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留。进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S5中，所述的真空干燥的方法为：将所述的沉淀物III进行真空干燥，真空度为-0.08~0.1Mpa，干燥温度为60~70℃，干燥时间为2~3小时；然后降温至35℃以下，解除真空状态。通过上述技术方案，对干燥的温度、真空度设置的节点和时间等参数进行设置，促使得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高。本专利技术第二方面提供一种前述的制备方法得到的产品。本专利技术第三方面提供一种前述的产品在生物或医药领域上的应用。本专利技术创造的有益效果：本专利技术提供一种马来酸氯苯那敏的制备方法，通过调节制备原料氯苯那敏水解物、无水乙醇、顺丁烯二酸和活性炭等组分的重量比例，并进一步地调节和优化制备工艺过程中回流、压滤和结晶等工艺参数，控制制备过程中无水乙醇的调加量和添加节点，实现传统工艺无法实现的技术效果，使得制备的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。附图说明为了更清楚地说明本专利技术的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为马来酸氯苯那敏的氢谱图；图2为马来酸氯苯那敏的碳谱图。具体实施方式下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种马来酸氯苯那敏的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：/n步骤S1、在成盐釜中，加入氯苯那敏水解物和无水乙醇，然后加入顺丁烯二酸和活性炭进行搅拌，所述的氯苯那敏水解物和无水乙醇的重量比例为18~22：45~55，所述的顺丁烯二酸和活性炭的重量比例为80~90：4~8；/n步骤S2、对步骤S1中所述的成盐釜进行加热至回流出现，加热速度为2~3℃/min，在回流状态下保温1~2小时，得到成盐釜加热料液；/n步骤S3、将步骤S2中所述的成盐釜加热料液从成盐釜转移到第一压滤釜中，得到压滤釜料液I；使用氮气将所述的压滤釜料液I从第一压滤釜压至第一结晶釜，得到压滤料液A；/n采用无水乙醇冲洗所述的成盐釜，得到成盐釜冲洗液；然后将所述的成盐釜冲洗液转移到第一压滤釜，得到压滤釜料液II；使用氮气将所述的压滤釜料液II从第一压滤釜压至所述的第一结晶釜中，得到压滤料液B；/n混合所述的第一结晶釜中所述的压滤料液A和压滤料液B，得到结晶釜压滤料液；/n步骤S4、将步骤S3中所述的结晶釜压滤料液冷却至-2~2℃之间，保温1~2小时；然后将所述的结晶釜压滤料液进行离心，将沉淀用无水乙醇冲洗，然后再次离心，收集沉淀物；/n步骤S5、对步骤S4所述的沉淀物进行纯化、结晶、离心和真空干燥的处理，得到马来酸氯苯那敏。/n...

【技术特征摘要】
1.一种马来酸氯苯那敏的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤S1、在成盐釜中，加入氯苯那敏水解物和无水乙醇，然后加入顺丁烯二酸和活性炭进行搅拌，所述的氯苯那敏水解物和无水乙醇的重量比例为18~22：45~55，所述的顺丁烯二酸和活性炭的重量比例为80~90：4~8；
步骤S2、对步骤S1中所述的成盐釜进行加热至回流出现，加热速度为2~3℃/min，在回流状态下保温1~2小时，得到成盐釜加热料液；
步骤S3、将步骤S2中所述的成盐釜加热料液从成盐釜转移到第一压滤釜中，得到压滤釜料液I；使用氮气将所述的压滤釜料液I从第一压滤釜压至第一结晶釜，得到压滤料液A；
采用无水乙醇冲洗所述的成盐釜，得到成盐釜冲洗液；然后将所述的成盐釜冲洗液转移到第一压滤釜，得到压滤釜料液II；使用氮气将所述的压滤釜料液II从第一压滤釜压至所述的第一结晶釜中，得到压滤料液B；
混合所述的第一结晶釜中所述的压滤料液A和压滤料液B，得到结晶釜压滤料液；
步骤S4、将步骤S3中所述的结晶釜压滤料液冷却至-2~2℃之间，保温1~2小时；然后将所述的结晶釜压滤料液进行离心，将沉淀用无水乙醇冲洗，然后再次离心，收集沉淀物；
步骤S5、对步骤S4所述的沉淀物进行纯化、结晶、离心和真空干燥的处理，得到马来酸氯苯那敏。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述的氯苯那敏水解物和所述的顺丁烯二酸的重量比例为18~22：8~9。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的无水乙醇的用量是步骤S1中所述的无水乙醇的用量的2~3%。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述的无水乙醇的用量和步骤S3中所述的无水乙醇的用量相同。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述的纯化的方法为：

【专利技术属性】
技术研发人员：卿文彬，柏挺，周秋火，华吉涛，金芳，
申请(专利权)人：上海新华联制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31