一种用于癌症的联合免疫治疗的药物组合及其应用制造技术

本发明专利技术描述了一种用于癌症的联合免疫治疗的药物组合及其应用，该药物组合，包含有效治疗剂量的含CD8+T细胞群的过继性细胞治疗剂和有效治疗剂量的复制型溶瘤病毒疫苗，所述过继性细胞治疗剂和所述复制型溶瘤病毒疫苗顺序使用，其中CD8+T细胞群中至少50％的CD8+T细胞显示中央型记忆表型并且对癌症表达的肿瘤抗原具有特异性。其应用包括肿瘤抗原特异性CD8+T细胞过继性细胞治疗剂给药和靶向相同抗原的溶瘤痘苗病毒给药。

【技术实现步骤摘要】
一种用于癌症的联合免疫治疗的药物组合及其应用
本专利技术涉及癌症治疗
，尤其涉及癌症的联合免疫治疗

技术介绍
癌症和常规的癌症治疗剂目前在情绪/身体痛苦、失去生命和增加医疗保健成本方面带来了显著的社会经济负担。常规的疗法显示一些有益的临床效果但是具有经常会降低患者的生活质量的有害的副作用。需要具有更少且更低的有害副作用的更有效的癌症疗法。充分理解的是，恶性肿瘤(neoplasticmalignancy)可以由免疫系统有效地消除，并且免疫疗法代表对癌症有前景的替代治疗方式。例如对于肿瘤相关抗原(TAA)具有特异性的T细胞等免疫细胞具有破坏肿瘤的潜力。作为自然肿瘤细胞更新的结果或者通过给予治疗性疫苗，可以在癌症患者中诱导这样的细胞。不幸的是，一旦浸润至肿瘤中，这些细胞通常被证明是无效的，并且它们经常显示功能障碍的表型并且由于肿瘤诱导的局部免疫抑制而导致缺乏对于减少或破坏肿瘤必要的溶细胞功能。因此，免疫抑制的肿瘤环境仍然是显著的障碍，其会减弱由常规的癌症免疫治疗剂诱导的应答。基于目前检查点抑制剂的疗法已经用于减轻对肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的抑制性信号传导并且激活内源性抗肿瘤应答。检查点抑制剂已经在临床试验中显示出疗效，但是未在所有经治疗的受试者中观察到应答。检查点抑制剂疗法依赖于预先存在的TAA特异性T细胞的活化，但是在一些患者中，没有足够的预先存在的TAA特异性T细胞以在治疗诱导的再活化之后引起完全的肿瘤消退(tumorregression)。临床证据已经显示过继性T细胞疗法（T细胞免疫疗法）在例如B细胞淋巴瘤等非实体癌症中的良好的抗肿瘤疗效。事实上，已经显示人乳头瘤病毒反应性T细胞的输注也可以诱导HPV阳性转移性宫颈癌的消退。已经将该策略扩展至靶向非病毒肿瘤相关抗原，但是仍然需要改进从而增强肿瘤浸润和实体瘤的消退。研究涉及T细胞免疫疗法的工作已经显示，T细胞免疫疗法的治疗潜力需要转移的细胞以足够的量和长期持久性浸润肿瘤从而杀灭所有恶性细胞。临床证据表明，可以通过具有维持复制能力的微分化表型的高剂量的过继转移细胞(数十亿)来实现这些需要。然而，这些双重目标冲突；产生高剂量的T细胞需要大量的体外扩增，其也导致T细胞的终末分化和复制性衰老。实际上，常规的T细胞免疫疗法疗法使用终末分化效应T细胞并且需要对患者进行在先的放射治疗或化学治疗从而耗竭淋巴细胞群并且允许需要输注的数十亿的细胞的更好的植入。此外，常规的T细胞免疫治疗需要IL2的额外治疗来维持输注的细胞的持久性和活化。最近的研究已经显示，低分化细胞，如中央型记忆T细胞，在植入的细胞的持久性和临床结果方面在T细胞免疫疗法中显示较好的成功。已经公开了用于从PBMC样品生产TAA特异性中央型记忆T细胞培养物的方法，但是该方案需要临床级细胞分选仪，对于富集抗原特异性细胞，所述方案是劳动密集型且资源密集型的。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种用于癌症联合免疫治疗的药物组合及其应用。本专利技术的目的之一在于提供一种用于癌症联合免疫治疗的药物组合，包含有效治疗剂量的含CD8+T细胞群的过继性细胞治疗剂和有效治疗剂量的复制型溶瘤病毒疫苗，所述过继性细胞治疗剂和所述复制型溶瘤病毒疫苗顺序使用，其中CD8+T细胞群中至少50％的CD8+T细胞显示中央型记忆表型并且对癌症表达的肿瘤抗原具有特异性。进一步地，其中CD8+T细胞群中60％~70％的CD8+T细胞显示中央型记忆表型并且对癌症表达的肿瘤抗原具有特异性。进一步地，其中CD8+T细胞群是通过在肿瘤抗原、抗原呈递细胞（APC）和IL-21存在下体外培养具有组织相容性表型的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血单核细胞（PBMC）产生的。进一步地，其中CD8+T细胞群是通过在包括IL21与IL15的组合物存在下体外培养肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）或外周血单核细胞（PBMC）产生的产生的。进一步地，其中CD8+T细胞群是通过在包括IL21与IL15，但不包含IL2的组合物存在下体外培养肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血单核细胞（PBMC）产生的产生的。进一步地，其中CD8+T细胞群是通过在雷帕霉素存在下体外培养肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血单核细胞（PBMC）产生的产生的。进一步地，其中CD8+T细胞群是通过用重组T细胞受体（TCR）转导的外周血单核细胞（PBMC）或对肿瘤抗原特异性的嵌合抗原T细胞受体（CAR）并离体培养转导的外周血单核细胞（PBMC）来产生。进一步地，其中CD8+T细胞群是通过体外培养CD25耗尽的外周血单核细胞（PBMC）产生。进一步地，其中CD8+T细胞群的体外培养的IL21和IL15的浓度均为5~15ng/ml。进一步地，其中所述CD8+T细胞群通过体外培养后并体外活化一周。进一步地，其中CD8+T细胞群通过将肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血单核细胞（PBMC）体外培养之后并在包含抗CD3和抗CD28抗体以及IL2的培养物中进行离体扩增至少一至四周。进一步地，其中所述复制型溶瘤病毒是表达肿瘤抗原的溶瘤弹状病毒或溶瘤痘苗病毒。进一步地，其中所述复制型溶瘤病毒是野生型的或重组减毒的溶瘤痘苗病毒。进一步地，其中溶瘤痘苗病毒是Wyeth，WesternReserve或Copenhagen菌株，具有胸苷激酶缺失和/或痘苗生长VGF基因缺失。进一步地，所述药物组合中的药物活性物质通过药学上可接受的载体以介质和药剂形式给药。本专利技术的另一目的在于提供一种上述药物组合在癌症的联合免疫治疗中的应用，采用上述的用于癌症的联合免疫治疗的药物组合对癌症进行联合免疫治疗，癌症的肿瘤抗原选自甲胎蛋白（AFP），癌胚抗原（CEA），CA125，Her2，多巴色素互变异构酶（DCT），GP100，Melan-A/MART-1，MAGE蛋白，BAGE蛋白，GAGE蛋白，NY-ESO1，WT-1，酪氨酸酶，SSX2，细胞周期蛋-A1，KIF20A，MUC5AC，Meloe，Lengsin，激肽释放酶4，IGF2B3，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，HPV-E6和HPV-E7。进一步地，包括：过继性细胞治疗剂给药：离体培养肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血单核细胞（PBMC）而产生CD8+T细胞，扩增培养物中的CD8+T细胞群，其中CD8+T细胞群中至少50％的CD8+T细胞显示中央型记忆表型并且对癌症表达的肿瘤抗原具有特异性，将CD8+T细胞群向受试者过继细胞转移；和复制型溶瘤牛痘病毒疫苗给药：将表达相同的肿瘤抗原的复制型溶瘤病毒给予至受试者，从而诱导癌症破坏和消除。进一步地，在过继性细胞治疗剂给药1小时至约72小时后，进行复制型溶瘤牛痘病毒疫苗给药，其中复制型溶瘤病毒牛痘疫苗通过血管内，肿瘤内或肌肉内或腹膜内给药。进一步地，其中所述受试者在接受T细胞免疫疗法之前不需要将自体淋巴细胞清除。进一步地，其中所述受试者在接受T细胞免疫疗法之前不需要将IL-2给予至受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，包含有效治疗剂量的含CD8

【技术特征摘要】
1.一种用于癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，包含有效治疗剂量的含CD8+T细胞群的过继性细胞治疗剂和有效治疗剂量的复制型溶瘤病毒疫苗，所述过继性细胞治疗剂和所述复制型溶瘤病毒疫苗顺序使用，其中CD8+T细胞群中至少50％的CD8+T细胞显示中央型记忆表型并且对癌症表达的肿瘤抗原具有特异性。


2.根据权利要求1所述的用于癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，其中CD8+T细胞群中60％~70％的CD8+T细胞显示中央型记忆表型并且对癌症表达的肿瘤抗原具有特异性。


3.根据权利要求1的癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，其中CD8+T细胞群是通过在肿瘤抗原、抗原呈递细胞（APC）和IL-21存在下体外培养具有组织相容性表型的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血单核细胞（PBMC）产生的。


4.根据权利要求3的癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，其中CD8+T细胞群是通过在包括IL21与IL15的组合物存在下体外培养肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）或外周血单核细胞（PBMC）产生的。


5.根据权利要求4的癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，其中CD8+T细胞群是通过在包括IL21与IL15，但不包含IL2的组合物存在下体外培养肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血单核细胞（PBMC）产生的。


6.根据权利要求3所述的用于治疗癌症的联合免疫治疗组合，其特征在于，其中CD8+T细胞群是通过在雷帕霉素存在下体外培养肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血单核细胞（PBMC）产生的。


7.根据权利要求1所述的用于癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，其中CD8+T细胞群是通过用重组T细胞受体（TCR）转导的外周血单核细胞（PBMC）或对肿瘤抗原特异性的嵌合抗原T细胞受体（CAR）并离体培养转导的外周血单核细胞（PBMC）来产生。


8.根据权利要求1所述的用于治疗癌症的联合免疫治疗组合，其特征在于，其中CD8+T细胞群是通过体外培养CD25耗尽的外周血单核细胞（PBMC）产生。


9.根据权利要求4中任一项所述的用于癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，其中CD8+T细胞群的体外培养的IL21和IL15的浓度均为5~15ng/ml。


10.根据权利要求1所述的用于癌症的联合免疫治疗的药物组合，其特征在于，其中所述CD8+T细胞群通过体外培养后并体外活化一周。


11.根据权利要求1所述的用于癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦晓峰，吴飞，
申请(专利权)人：惠君生物医药科技杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33