通过JAK和PI3K抑制剂组合治疗B细胞恶性肿瘤制造技术

本发明专利技术涉及使用JAK1和/或JAK2的抑制剂与PI3Kδ的抑制剂的组合治疗B细胞恶性肿瘤的方法。

【技术实现步骤摘要】
通过JAK和PI3K抑制剂组合治疗B细胞恶性肿瘤本申请是申请日为2015年4月7日、申请号为201580018986.8(国际申请号为PCT/US2015/024676)、名称为“通过JAK和PI3K抑制剂组合治疗B细胞恶性肿瘤”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求在2014年4月8日提交的61/976,815的优先权益，其以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及使用JAK1和/或JAK2的抑制剂与PI3Kδ的抑制剂的组合治疗B细胞恶性肿瘤的方法。背景B细胞受体(BCR)在正常B细胞和大多数恶性B细胞中都存在。BCR的接合提供重要的存活信号，并且BCR信号的中断可以导致B细胞死亡。使用siRNA进行的抑制BCR表达的研究已经表明，通过BCR进行的组成型信号传导对人B细胞淋巴瘤的存活和增殖来说是至关重要的。BCR信号传导在这些细胞中的主要作用似乎是脾酪氨酸激酶(Syk)的激活，这进而导致若干促进细胞存活的下游事件，包括布鲁顿酪氨酸激酶(Brutontyrosinekinase(BTK))、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和AKT的激活。已经表明许多B细胞恶性肿瘤(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))特别依赖BCR存活信号，如通过在体外它们对BCR信号传导元件的遗传抑制和药理学抑制的敏感性所证明。已经表明DLBCL细胞接合PI3K，从而增强抗凋亡NF-kB信号传导和存活信号，并且PI3K/AKT途径的抑制与杀伤DLBCL细胞系中的NF-kB抑制在体外协同作用。通过产生细胞因子和生长因子，JAK的异常激活也一直与许多肿瘤类型中增加的恶性细胞增殖和存活相关联。JAK激活许多牵涉恶性细胞的增殖和存活的下游途径，包括为重要潜在转录因子家族的STAT。关于临床相关性，已经发现与正常对照相比，通过JAK信号传导的血清IL-10和IL-6的水平在DLBCL患者中升高(Gupta等,2012)。此外，具有高血清IL-10水平的患者显示具有更短的无事件存活(Gupta等,2012)。在JAK激酶家族中，已经显示JAK1与JAK2、JAK3和TYK2协作，并且在介导许多炎性细胞因子(包括IL-6、IL-10和干扰素)的信号传导中起主导作用。在DLBCL中，JAK途径激活通过自分泌和旁分泌机制发生。在肿瘤细胞中，BCR信号传导通过激活NF-kB途径导致增加的IL-6和IL-10产生(Lam等,2008)。DLBCL的亚群已被表征为具有高STAT3、IL-6和/或IL-10表达，并且已经表明JAK抑制在这些DLBCL细胞系中是细胞毒性的且与NF-kB抑制剂协同作用。除了通过自分泌途径激活JAK/STAT途径，间质区室也可以旁分泌方式提供这些细胞因子的来源(Hodge等,2005)。出于这些原因，需要开发可用于治疗B细胞恶性肿瘤(诸如DLBCL)的新颖疗法。本专利技术是针对此需要和其他需要。附图说明图1A描绘探测各种DLBCL细胞系的IL6和IL10的蛋白质印迹分析。图1B描绘针对用IL6或IL10处理的Pfeiffer细胞的激动蛋白和p-Stat3的蛋白质印迹分析。图2A描绘Pfeiffer细胞中细胞增殖测定中的抑制％，作为具有媒介物(DMSO)、DMSO+IL10和DMSO+IL10+鲁索利替尼(ruxolitinib)的化合物28的浓度的函数。图2B描绘Pfeiffer细胞中细胞增殖测定中的抑制％，作为具有媒介物(DMSO)、DMSO+IL10和DMSO+IL10+化合物7的化合物28的浓度的函数。图3描绘HBL-1细胞中细胞增殖测定中的抑制％，作为具有媒介物(DMSO)、DMSO+IL10和DMSO+IL10+鲁索利替尼的化合物28的浓度的函数。图4描绘在有或无IL10的情况下用媒介物(DMSO)、鲁索利替尼、化合物28、或化合物28和鲁索利替尼处理后，Pfeiffer细胞的蛋白质印迹分析。图5描绘在有或无IL10的情况下用媒介物(DMSO)、化合物7、化合物28、或化合物28和化合物7处理后，Pfeiffer细胞的蛋白质印迹分析。图6描绘Pfeiffer细胞中细胞增殖测定中的抑制％，作为具有媒介物(DMSO)、DMSO+IL10和DMSO+IL10+化合物16的化合物28的浓度的函数。图7描绘用化合物28+/-化合物16处理的Pfeiffer细胞的膜联蛋白-V染色，其表明来自组合疗法的协同凋亡诱导。图8描绘在用化合物28+/-化合物16处理之后Pfeiffer细胞的蛋白质印迹分析，其表明对STAT3和pAKT的作用。概述本申请提供一种治疗有需要的患者中的B细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用：(a)JAK1和/或JAK2的抑制剂；以及(b)PI3Kδ的抑制剂。本申请还提供一种治疗有需要的患者中的选自以下的疾病的方法：弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、套膜细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、前淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、郁结性骨髓瘤(也称无症状骨髓瘤)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、活化B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)以及生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)，所述方法包括向所述患者施用：(a)JAK1和/或JAK2的抑制剂；以及(b)PI3Kδ的抑制剂。在所述方法的一些实施方案中，JAK1和/或JAK2的抑制剂选自：3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者中的疾病的方法，所述疾病选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、套膜细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、前淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、郁结性骨髓瘤(也称无症状骨髓瘤)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、活化B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)以及生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)，所述方法包括向所述患者施用：(a)JAK1和/或JAK2的抑制剂；以及(b)PI3Kδ的抑制剂；其中：/n(a)所述JAK1和/或JAK2的抑制剂选自：/n3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；/n3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；/n3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；/n4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；/n4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；/n{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；/n4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；/n[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈；/n[反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)环丁基]乙腈；/n{反式-3-(4-{[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；/n{反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；/n{反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；/n4-(4-{3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；/n5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；/n4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；/n5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；/n{1-(顺式-4-{[6-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；/n{1-(顺式-4-{[4-[(乙基氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；/n{1-(顺式-4-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-...

【技术特征摘要】
20140408 US 61/976,8151.一种治疗有需要的患者中的疾病的方法，所述疾病选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、套膜细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、前淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、郁结性骨髓瘤(也称无症状骨髓瘤)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、活化B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)以及生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)，所述方法包括向所述患者施用：(a)JAK1和/或JAK2的抑制剂；以及(b)PI3Kδ的抑制剂；其中：
(a)所述JAK1和/或JAK2的抑制剂选自：
3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；
4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；
[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈；
[反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)环丁基]乙腈；
{反式-3-(4-{[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
4-(4-{3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；
5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
{1-(顺式-4-{[6-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-[(乙基氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羟丙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·A·谢尔，X·刘，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US