用于预测对NAPI2B靶向疗法的响应的组合物和方法技术

本公开内容提供了预测患者对靶向NaPi2b的抗体‑药物缀合物（例如，靶向NaPi2b的抗体‑聚合物‑药物缀合物）的响应性的试剂和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测对NAPI2B靶向疗法的响应的组合物和方法相关申请本申请要求享有以下的权益和优先权：于2017年9月20日提交的U.S.S.N.62/561,107，于2017年10月12日提交的U.S.S.N.62/571,397，以及于2018年8月14日提交的U.S.S.N.62/718,692；其各自的内容在此整体引入作为参考。专利
本专利技术一般地涉及用于对用NaPi2b靶向抗体-聚合物-药物缀合物治疗的应答者和非应答者进行分层的组合物和方法。还提供的是对非小细胞肺癌进行亚型分型的方法。专利技术背景NaPi2b（SLC34A2、NaPiIIb、Npt2），多次跨膜、钠依赖性磷酸盐转运蛋白（Xu等人Genomics62：281−284（1999）），通常在哺乳动物小肠的刷状缘膜处表达，并且参与跨细胞无机磷酸盐（Pi）吸收，促成体内磷稳态的维持。已在肝脏中，在乳腺、唾液腺的上皮细胞的顶端表面处，以及在肺、睾丸、唾液腺、甲状腺、小肠和子宫中，检测到在蛋白质水平下的NaPi2b表达。NaPi2b中的突变已与肺泡和睾丸微石症的临床综合征相关。NaPi2b在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、非粘液性卵巢癌和乳头状甲状腺癌中是高度表达的。NaPi2b阳性组织免疫反应性存在于61%的NSCLC和92%的卵巢癌样本中。卵巢癌是女性中最常见的妇科恶性肿瘤之一和第五大最常见的癌症死亡原因。高死亡率部分起因于卵巢癌经常在晚期时诊断，并且死亡率为发病率的大约65%。卵巢上皮性肿瘤占所有卵巢赘生物的58%和卵巢恶性肿瘤的超过90%。瘤体减灭术和基于铂的组合化学疗法（包括紫杉烷）是目前的治疗模式；然而，患有复发性上皮性卵巢癌的大多数患者最终都死于该疾病。在卵巢癌中需要新型治疗模式，包括靶向疗法，例如用单克隆抗体的免疫疗法或基于癌症疫苗的方法。NSCLC是除小细胞肺癌（SCLC）外的任何类型的上皮肺癌。NSCLC占所有肺癌的约85%。作为一个类别，与小细胞癌相比，NSCLC对化学疗法相对不敏感。当可能时，尽管化学疗法越来越多地既在手术前（新辅助化学疗法）又在手术后（辅助化学疗法）使用，但它们主要通过以治愈意图的手术切除进行治疗。在转移性或无法手术的背景下，使用化学疗法和/或免疫疗法，尽管处于这一阶段的疾病在很大程度上是无法治愈的，并且存活时间仍然很短。在NSCLC中需要新型治疗模式，包括靶向疗法，例如用单克隆抗体的免疫疗法或基于癌症疫苗的方法。另外，需要预测对靶向NaPi2b生物活性的疗法的响应的诊断方法和试剂盒。专利技术概述在各个方面，本专利技术提供了预测癌症患者对用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗的响应性的方法，其通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来检测从患者获得的肿瘤样品中是否存在NaPi2b；检测NaPi2b与抗体之间的结合；并且当检测到肿瘤样品中存在NaPi2b时，预测患者响应治疗。在另一个方面，本专利技术提供了通过以下预测癌症患者对用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗的响应性的方法：通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来检测从患者获得的肿瘤样品中是否存在NaPi2b；检测NaPi2b与抗体之间的结合；并且对检测进行病理评分。病理评分与对治疗的响应性相关联。在再进一步的方面，本专利技术提供了通过以下预测癌症患者对用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗的响应性的方法：通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来测量从患者获得的肿瘤样品中NaPi2b的表达水平，并且当肿瘤样品中NaPi2b的表达水平高于预定的截止点时，预测患者响应治疗。在本专利技术的方法的各个方面，该方法进一步包括向预测为响应治疗的受试者施用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物。在另一个方面，本专利技术提供了通过以下用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物治疗受试者中的癌症的方法：通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来检测从患者获得的肿瘤样品中是否存在NaPi2b；检测NaPi2b与抗体之间的结合；当检测到肿瘤样品中存在NaPi2b时，预测患者响应用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗，并且向预测为响应的受试者施用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物。在各种方法中，通过对NaPi2b蛋白的检测进行病理评分来完成预测。病理评分与对治疗的响应性相关联。病理评分是定量或半定量评分。例如，通过光学显微镜检查或图像分析来测定病理评分。可替代地，通过测定肿瘤样品中NaPi2b的表达水平高于预定的截止点来完成预测。预定的截止点通过例如H评分法进行计算。在一个进一步方面，本专利技术提供了通过以下将非小细胞肺癌亚型分型为腺癌的方法：通过使样品与抗NaPi2b抗体接触，来检测非小细胞肺癌样品中是否存在NaPi2b，且检测NaPi2b与抗体之间的结合；并且当检测到样品中存在NaPi2b时，将非小细胞肺癌亚型分型为腺癌。任选地，该方法进一步包括在非小细胞肺癌样品中检测TTF-1、NapsinA、p63、p40或CK5/6中的一种或多种。癌症是表达NaPi2b的癌症。实例包括但不限于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌、甲状腺癌、肾癌、唾液管腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、乳头状甲状腺癌或乳头状肾癌。肺癌是例如非小肺癌（NSCLC）。在某些方面，NSCLC是非鳞状NSCLC。在一些方面，NSCLC被亚型分型为腺癌。卵巢癌是例如上皮性卵巢癌。卵巢癌是例如铂敏感性卵巢癌。卵巢癌是例如铂难治性卵巢癌。靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的抗体是XMT-1535。优选地，靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的抗体包括：包含氨基酸序列GYTFTGYNIH（SEQIDNO：3）的可变重链互补决定区1（CDRH1），包含氨基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG（SEQIDNO：4）的可变重链互补决定区2（CDRH2），包含氨基酸序列GETARATFAY（SEQIDNO：5）的可变重链互补决定区3（CDRH3），包含氨基酸序列SASQDIGNFLN（SEQIDNO：6）的可变轻链互补决定区1（CDRL1），包含氨基酸序列YTSSLYS（SEQIDNO：7）的可变轻链互补决定区2（CDRL2），包含氨基酸序列QQYSKLPLT（SEQIDNO：8）的可变轻链互补决定区3（CDRL3）。靶向NaPi2b的抗体药物缀合物是例如基于澳瑞他汀的靶向NaPi2b的抗体药物缀合物。靶向NaPi2b的抗体药物缀合物具有下式：其中：m是1至约300的整数，m1是1至约140的整数，m2是1至约40的整数，m3a是0至约17的整数m3b是1至约8的整数；m3a和m3b的总和范围为1至约18；和m、m1、m2、m3a和m3b的总和范围为15至约300；末端表示一个或多个聚合物支架与靶向NaPi2b的抗体XMT-1535的附接。检测例如以免疫组织化学执行。优选地，使用标记的二级抗体检测抗NaPi2b抗体。抗NaPi2b抗体是嵌合抗体。嵌合抗体包含人可变区本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预测癌症患者对用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗的响应性的方法，其包括：/na. 通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来检测从患者获得的肿瘤样品中是否存在NaPi2b；/nb. 检测NaPi2b与所述抗体之间的结合；和/nc. 当检测到所述肿瘤样品中存在NaPi2b时，预测所述患者响应治疗。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 US 62/561107;20171012 US 62/571397;2018081.一种预测癌症患者对用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗的响应性的方法，其包括：
a.通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来检测从患者获得的肿瘤样品中是否存在NaPi2b；
b.检测NaPi2b与所述抗体之间的结合；和
c.当检测到所述肿瘤样品中存在NaPi2b时，预测所述患者响应治疗。


2.一种预测癌症患者对用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗的响应性的方法，其包括：
a.通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来检测从患者获得的肿瘤样品中是否存在NaPi2b；
b.检测NaPi2b与所述抗NaPi2b抗体之间的结合；和
c.对检测进行病理评分，其中病理评分与对治疗的响应性相关联。


3.预测癌症患者对用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗的响应性的方法，其包括：
a.通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来测量从患者获得的肿瘤样品中NaPi2b的表达水平；和
b.当所述肿瘤样品中NaPi2b的表达水平高于预定的截止点时，预测所述患者响应治疗。


4.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括向预测为响应的受试者施用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物。


5.一种用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物治疗受试者中的癌症的方法，其包括：
a.通过使肿瘤样品与抗NaPi2b抗体接触，来检测从患者获得的肿瘤样品中是否存在NaPi2b；
b.检测NaPi2b与所述抗NaPi2b抗体之间的结合；
c.当检测到所述肿瘤样品中存在NaPi2b时，预测所述患者响应用靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的治疗；和
d.向预测为响应的受试者施用所述靶向NaPi2b的抗体药物缀合物。


6.权利要求1、4或5的方法，其中通过对步骤（b）的检测进行病理评分来完成所述预测，其中病理评分与对治疗的响应性相关联。


7.权利要求1、4或5的方法，其中通过测定所述肿瘤样品中NaPi2b的表达水平高于预定的截止点来完成所述预测。


8.权利要求3或7的方法，其中所述预定截止点通过H评分法进行计算。


9.权利要求2或6的方法，其中所述病理评分是定量或半定量评分。


10.权利要求2、6或9的方法，其中通过光学显微镜检查或图像分析来测定所述病理评分。


11.前述权利要求中任一项的方法，其中所述癌症是表达NaPi2b的癌症。


12.权利要求11的方法，其中所述表达NaPi2b的癌症是肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌、甲状腺癌、肾癌、唾液管腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、乳头状甲状腺癌或乳头状肾癌。


13.权利要求12的方法，其中所述肺癌是非小肺癌（NSCLC）。


14.权利要求13的方法，其中所述NSCLC是非鳞状NSCLC。


15.权利要求13的方法，其中所述NSCLC是腺癌。


16.权利要求12的方法，其中所述卵巢癌是上皮性卵巢癌。


17.权利要求12的方法，其中所述卵巢癌是铂难治性卵巢癌。


18.前述权利要求中任一项的方法，其中所述靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的抗体是XMT-1535。


19.前述权利要求中任一项的方法，其中所述靶向NaPi2b的抗体药物缀合物的抗体包含：包含氨基酸序列GYTFTGYNIH（SEQIDNO：3）的可变重链互补决定区1（CDRH1），包含氨基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG（SEQIDNO：4）的可变重链互补决定区2（CDRH2），包含氨基酸序列GETARATFAY（SEQIDNO：5）的可变重链互补决定区3（CDRH3），包含氨基酸序列SASQDIGNFLN（SEQIDNO：6）的可变轻链互补决定区1（CDRL1），包含氨基酸序列YTSSLYS（S...

【专利技术属性】
技术研发人员：R莫舍尔，LL波林，DA贝里斯特隆，
申请(专利权)人：梅尔莎纳医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US