一种与肾功能相关的无创生物标记物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种与肾功能相关的无创生物标记物及其应用，涉及生物标记物及其应用技术领域，所述生物标记物包括壬二酸，其浓度与糖尿病急慢性肾功能恶化呈负相关，通过一定方法和评价标准，利用本发明专利技术提供的生物标记物评价检测目标人群的肾功能水平，与现有的肾功能检测方法相比，具有无创、成本低、操作简单、准确率高、受疾病以外因素影响小等优点，适宜用于临床检测。

【技术实现步骤摘要】
一种与肾功能相关的无创生物标记物及其应用
本专利技术涉及生物标记物及其应用，具体涉及一种与肾功能相关的无创生物标记物在糖尿病患者肾功能检测方面的应用。
技术介绍
急性肾损伤(AKI)是冠状动脉旁路移植术(CABG)等心脏手术后最重要的并发症之一，特别是糖尿病患者。AKI导致肾脏滤过功能受损伤，代谢废物在循环中累积增加。AKI的定义肾功能在短期内出现损害，时间不超过三个月。包括可以通过血液的肾功能、尿常规、影像学改变等，进行诊断或者判断。目前定义为AKI的血肌酐升高绝对值，大于26.5mmol/L或者是0.3mg/dl或者是血肌酐值升高，较以前大于基础值的50％，或者尿量明显减少，尿量每小时每公斤体重少于0.5ml，而且时间超过6小时。肾功能的最准确的评估方式是测量的肾小球滤过率(GFR)，但测量肾小球滤过率需要使用菊粉、碘酞酸酯、碘海醇等理想的滤过标记物，该检测整体成本过高、操作过于复杂，会增加患者和检测人员的负担，不适宜大范围临床应用。因此，目前血清肌酐的检测被用于估算GFR，然而，该指标的使用存在缺陷：现有的生物标记通过方程预测GFR，结果往往偏高或偏低；一些血液提取物生物标签属于有创检测，对患者造成伤害，同时对样本保藏、检测要求偏高；现有生物标记例如血清肌酐对GFR的检测，收到过多因素的影响，如饮食、药物等，或受到个体之间参数可变性，导致预测结果不准确；现有生物标记例如尿白蛋白等不够灵敏，不能做到早发现、早干预、早治疗；实践表明，在现有的检测方法下，患者个体在一些情况下会出现检测假阴性或假阳性，从而造成误诊，贻误治疗时机或被错误治疗，造成不必要的损失和伤害。截至2017年，全球约有4.51亿成年人患有糖尿病。44.4％的2型糖尿病(T2DM)将在30年内发展为糖尿病肾病(DN)。DN是目前最常见的终末期肾病(ESRD)。微量白蛋白尿作为DN目前重要诊断指标和疾病进展的危险因素，其敏感性和特异性存在一定限制，同时，还存在上述检测mGFR的其他生物标记的一些缺点。
技术实现思路
为解决上述的，现有与肾功能相关的生物标记用于检测肾功能时普遍存在的有创、成本过高、过高的假阴性/假阳性率等问题，本专利技术提供了一种无创的、灵敏性高的与肾功能相关的生物标记物及其使用方法。首先，本专利技术提供一种与肾功能相关的无创生物标记，所述无创生物标记为壬二酸(Azelaicacid)，其浓度与糖尿病急慢性肾功能恶化呈负相关。第二，本专利技术提供上述与肾功能相关的无创生物标记物在制备用于评价监测对象肾功能的试剂或试剂盒中的应用。上述应用具体为：1)从检测对象尿液样品中分离出所述无创生物标记物；2)计算检测对象尿液样品中所述无创生物标记物的浓度；3)将该浓度与检测对象肾功能参考水平进行比较，来评价检测对象肾功能的水平。上述步骤1)、步骤2)中所述对象尿液样品，包括时间点b采集自检测对象的样品b。优选地，上述步骤1)、步骤2)中所述检测对象尿液样品，还可以包括时间点a采集自检测对象的样品a。上述步骤3)中所述比较，具体为：设时间点b采集的样品b为待评价样品，得到的样品b中所述无创生物标记的浓度为浓度b；样品a中所述无创生物标记的浓度为浓度a；另外设无创生物标记的肾功能参考范围为水平m，设无创生物标记的AKI阳性参考水平为水平y，设无创生物标记的AKI阴性参考水平为水平n；所述无创生物标记的肾功能参考水平包括上述浓度a、水平m、水平y、水平n中的一种以上。优选地，上述时间点a在时间点b之前，为时间点b的检测对象肾功能自身对比时间点，即检测对象肾功能参考水平之一。优选地，上述与肾功能相关的无创生物标记，还包括反式4-羟基-L-脯氨酸(Trans-4-Hydroxy-L-Proline)。优选地，上述与肾功能相关的无创生物标记，还包括尿苷三磷酸(Uridinetriphosphate)、对氨基苯甲酸酯(P-Aminobenzoate)、咖啡酸(Caffeicacid)、肾上腺素红(Adrenochrome)中的一种以上。优选地，上述与肾功能相关的无创生物标记，还包括δ-戊内酰胺(δ-Valerolactam)、L-正亮氨酸(L-Norleucine)、5-脱氧-5-甲硫腺苷(5'-Deoxy-5'-(Methylthio)Adenosine)中的一种以上。有益效果现有与肾功能相关的生物标记物用于检测肾功能的效果相比，本专利技术提供的无创生物标记及其应用，全程无创，对患者伤害小、生物标记分离简单、成本低、假阳性/假阴性率低、灵敏性高，并且可以通过多项对比综合评价检测对象的肾功能，结果客观真实。并且，通过对比水平的选取，可直接评价检测对象的肾功能，或选择患者自身不同时间点水平对比，实现对患者肾功能的动态监控，从而判断疾病进展。糖尿病肾病(DN)是目前最常见的终末期肾病病因，而其现有检测手段均存在一定限制。糖尿病患者肾脏对缺血缺氧敏感，易感AKI，我们以此作为观察糖尿病患者肾脏损伤动态进展的切入点，从代谢组学角度发现糖尿病患者急、慢性肾脏损伤的标志物，并且将糖尿病肾病急性及慢性进展相联系，从而从更微观、动态的角度监测甚至干预糖尿病肾病的早期进展。本专利技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述。本专利技术的目的和其他优点可通过在所写的说明书、权利要求书中所特别指出的配方和制备方法来实现和获得。下面通过实施例，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。附图说明图1为实施例1所述标准曲线；图2为实施例2所述标准曲线；图3为各组患者尿Azelaicacid浓度水平；图4为尿Azelaicacid与eGFR相关性分析；图5为尿Azelaicacid的ROC分析；图6为各组患者尿Trans-4-Hydroxy-L-Proline浓度水平；图7为尿Trans-4-Hydroxy-L-Proline的ROC分析。具体实施方式以下对本专利技术的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。缩写：2型糖尿病(T2DM)；糖尿病肾病(DN)；终末期肾病(ESRD)；冠状动脉旁路移植术(CABG)；慢性肾脏病(CKD)；急性肾损伤(AKI)；肾小球滤过率估算值(eGFR)。检测对象的选择和取样：以下叙述中，n代表样本数。2018年1月至2019年8月在中南大学湘雅二医院行CABG手术的T2DM患者被纳入研究，并根据纳入及排除标准进行筛选。纳入标准如下：(1)T2DM合并正常白蛋白尿；(2)年龄介于30-75岁；(3)eGFR>60mL/min/1.73m2；排除标准：(1)1型糖尿病(WHO标准)；(2)其他病因引起的CKD；(3)术前即存在AKI；(4)泌尿系统或者其他系统的急慢性炎症；(5)合并可能影响生存的疾病或合并其他全身性疾病(包括但不限于恶性肿瘤、严重心力本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种与肾功能相关的无创生物标记物，其特征在于：所述无创生物标记物为壬二酸(Azelaic acid)，其浓度与糖尿病患者急慢性肾功能恶化呈负相关。/n

【技术特征摘要】
1.一种与肾功能相关的无创生物标记物，其特征在于：所述无创生物标记物为壬二酸(Azelaicacid)，其浓度与糖尿病患者急慢性肾功能恶化呈负相关。


2.一种权利要求1所述的与肾功能相关的无创生物标记物在制备用于评价检测对象肾功能的试剂或试剂盒中的应用。


3.根据权利要求2所述的与肾功能相关的无创生物标记物在制备用于评价检测对象肾功能的试剂或试剂盒中的应用其特征在于：该应用，方法具体为：1)从检测对象尿液样品中分离出所述无创生物标记；2)计算检测对象尿液样品中所述无创生物标记物的浓度；3)将该浓度与检测对象肾功能参考水平进行比较，来评价检测对象肾功能的水平。


4.根据权利要求3所述的与肾功能相关的无创生物标记物在制备用于评价监测对象肾功能的试剂或试剂盒中的应用，其特征在于：所述步骤1)、步骤2)中所述检测对象尿液样品，包括时间点b采集自检测对象的样品b。


5.根据权利要求4所述与肾功能相关的无创生物标记物在制备用于评价监测对象肾功能的试剂或试剂盒中的应用，其特征在于：所述步骤1)、步骤2)中所述检测对象尿液样品，还包括时间点a采集自检测对象的样品a。


6.根据权利要求5所述的与肾功能相关的无创生物标记物在制备用于评价监测对象肾功能的试剂或试剂盒中的应用，其特征在于：所述步骤3)中的比较，具体为：设时间点b采集的样品b为待评价样品，得到的样品b中所述无创生物标记的浓度为浓度b；样品a中所述无创生物标记的浓度为浓度a；另外设无创生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺理宇，王嘉怡，陈愔音，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，湖南省人民医院，
类型：发明
国别省市：湖南;43