本发明专利技术提供一种双环RORγ抑制剂的盐酸盐结晶型，更具体而言提供(S)‑N‑((5‑(乙基磺酰基)吡啶‑2‑基)甲基)‑6‑异丙‑5‑(((1R，4S)‑4‑(三氟甲基)环己基)甲基)‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑c]吡咯‑2‑甲酰胺盐酸盐的结晶型，及其制备方法、药物组合物和用途。本发明专利技术式I化合物的结晶型稳定性高、吸湿性小，在物理性质、安全性及代谢稳定性方面具备优势，有较高的成药价值。
【技术实现步骤摘要】
一种双环RORγ抑制剂的盐酸盐结晶型相关申请的交叉引用本专利技术要求于2019年1月28日向国家知识产权局提交的第201910082311.X号专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本专利技术属于医药化学领域，涉及一种双环RORγ抑制剂的盐酸盐结晶型，更具体而言涉及(S)-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-6-异丙-5-(((1R，4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酰胺盐酸盐的结晶型，及其制备方法、药物组合物和用途。
技术介绍
维甲酸相关孤儿核受体(ROR)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和生化过程。ROR家族包括三种类型RORα、RORβ以及RORγ。三种不同的ROR可以在不同的组织中表达并且调控不同的生理过程。RORα主要分布在肝脏，骨骼肌，皮肤，肺，脂肪组织，肾脏，胸腺和大脑；RORβ主要作用于中枢神经系统；RORγ可以在许多组织中表达，包括肝脏，动物脂肪和骨骼肌。RORγ有两种亚型：RORγ1和RORγt(RORγ2)。RORγ1在许多组织，如：胸腺，肌肉，肾脏和肝脏中表达，而RORγt则只在免疫细胞内表达。RORγt被认为能够调控T细胞辅助T细胞17(Th17)的分化。Th17是一类辅助T细胞的细胞，这种细胞可以产生白介素17(IL-17)和其他细胞激素。Th17细胞与众多自身免疫性和炎性疾病的病理学有关系，所述疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、Behcet’sdisease和肠易激综合征等。现有技术中VitaePharmaceuticalsInc的专利申请，如WO2014179564、WO2015116904、WO2016061160等；以及葛兰素史克公司的专利申请，如WO2013045431、WO2013160418、WO2013160419等均公开了一系列可作为RORγ抑制剂的化合物。鉴于RORγ抑制剂具有很大的潜在价值，进一步寻找具有RORγ抑制功能的化合物以及研究其化学稳定性、固态稳定性、体内代谢性质和储存期限等成药因素是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术提供了结晶形式的式I化合物，在一些实施方式中，本专利技术提供了结晶形式的式I化合物，所述结晶形式为A型结晶。在一些实施方案中，式I化合物的A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约14.9°、20.6°、21.4°、23.0°和24.9°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约8.0°、11.9°、13.7°、14.9°、18.3°、19.4°、20.6°和21.4°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约8.0°、11.9°、13.7°、14.9°、18.3°、19.4°、20.6°、21.4°、21.9°、23.0°和24.9°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约8.0°、9.7°、11.9°、13.7°、14.9°、15.7°、16.0°、18.3°、19.4°、20.1°、20.6°、21.1°、21.4°、21.9°、22.5°、23.0°、24.1°、24.9°、26.8°和30.0°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约8.0°、9.5°、9.7°、10.4°、11.9°、13.7°、14.9°、15.7°、16.0°、18.3°、19.4°、20.1°、20.6°、21.1°、21.4°、21.9°、22.5°、23.0°、23.7°、24.1°、24.9°、26.8°、27.6°、29.3°、30.0°、30.8°、31.2°、33.5°和34.2°处有衍射峰。在一些实施方案中，式I化合物的A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约14.89°、20.57°、21.40°、22.95°和24.87°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约7.97°、11.89°、13.69°、14.89°、18.28°、19.41°、20.57°和21.40°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约7.97°、11.89°、13.69°、14.89°、18.28°、19.41°、20.57°、21.40°、21.89°、22.95°和24.87°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约7.97°、9.68°、11.89°、13.69°、14.89°、15.68°、15.98°、18.28°、19.41°、20.14°、20.57°、21.12°、21.40°、21.89°、22.45°、22.95°、24.10°、24.87°、26.82°和30.04°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约7.97°、9.45°、9.68°、10.41°、11.89°、13.69°、14.89°、15.68°、15.98°、18.28°、19.41°、20.14°、20.57°、21.12°、21.40°、21.89°、22.45°、22.95°、23.71°、24.10°、24.87°、26.82°、27.59°、29.27°、30.04°、30.83°、31.18°、33.45°和34.20°处有衍射峰。作为本专利技术的一个实施方案，式I化合物的A型结晶的X-射线粉末衍射光谱特征峰的峰位置及强度如表1所示：表1：A型结晶的XRPD图谱表征数据本专利技术的一个实施方案中，式I化合物的A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。本专利技术的一个实施方案中，式I化合物的A型结晶，其差示扫描量热(DSC)测量图中吸收峰的起始点在约208℃处。本专利技术的一个实施方案中，式I化合物的A型结晶，其差示扫描量热(DSC)测量图中吸收峰的峰值在约222℃处。本专利技术的一个实施方案中，式I化合物的A型结晶，其差示扫描量热(DSC)测量图如图2所示。本专利技术的一个实施方案中，式I化合物的A型结晶，其热重分析(TGA)图如图3所示。本专利技术的一个实施方案中，式I化合物的A型结晶，其动态气体吸附(DVS)图如图4所示。上述式I化合物的A型结晶可以是以非溶剂合物结晶的形式存在也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与式I化合物形成的溶剂合物，优选以非溶剂合物结晶的形式存在。在一些实施方式中，本专利技术提供了结晶形式的式I化合物，所述结晶形式为B型结晶。在一些实施方案中，式I化合物的B型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约13.9°、17.1°、19.2°、19.6°、21.9°和25.1°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约7.4°、8.5°、13.9°、15.5°、16.3°、17.1°、19.2°、19.6°和20.0°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.结晶形式的式I化合物，/n
【技术特征摘要】
20190128 CN 201910082311X1.结晶形式的式I化合物，
2.权利要求1所述结晶形式的式I化合物，其为式I化合物的A型结晶。
3.权利要求2所述式I化合物的A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约14.9°、20.6°、21.4°、23.0°和24.9°处有衍射峰；优选在约8.0°、11.9°、13.7°、14.9°、18.3°、19.4°、20.6°、21.4°、21.9°、23.0°和24.9°处有衍射峰；进一步优选在约8.0°、9.7°、11.9°、13.7°、14.9°、15.7°、16.0°、18.3°、19.4°、20.1°、20.6°、21.1°、21.4°、21.9°、22.5°、23.0°、24.1°、24.9°、26.8°和30.0°处有衍射峰；更进一步优选在约8.0°、9.5°、9.7°、10.4°、11.9°、13.7°、14.9°、15.7°、16.0°、18.3°、19.4°、20.1°、20.6°、21.1°、21.4°、21.9°、22.5°、23.0°、23.7°、24.1°、24.9°、26.8°、27.6°、29.3°、30.0°、30.8°、31.2°、33.5°和34.2°处有衍射峰。
4.权利要求2或3所述式I化合物的A型结晶，其特征是其差示扫描量热(DSC)测量图中吸收峰的起始点在约208℃处。
5.权利要求1所述结晶形式的式I化合物，其为式I化合物的B型结晶。
6.权利要求5所述式I化合物的B型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约13.9°、17.1°、19.2°、19.6°、21.9°和25.1°处有...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈新海，周凯，于衍新，胡伯羽，陈浩民，陈小元，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，南京明德新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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