PF429242用于保护脑缺血再灌注损伤的医药用途制造技术

本发明专利技术公开了PF429242用于保护缺血再灌注损伤的医药用途。具体而言，本发明专利技术提供了PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐在筛选、制备用于预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的用途。本发明专利技术通过大量实验证明，PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐可以有效减少由大鼠脑缺血再灌注所带来的脑细胞损伤和功能障碍，对神经脑细胞具有明显的保护作用。

【技术实现步骤摘要】
PF429242用于保护脑缺血再灌注损伤的医药用途
本专利技术涉及一种PF429242的医药用途，具体涉及PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐用于保护脑缺血再灌注损伤的医药用途，属于医学

技术介绍
脑血管疾病以其发病率、致残率、死亡率高成为导致人类死亡的三大疾病之一，严重危害人类健康。迄今为止，临床上对于脑血管疾病首要治疗原则是尽早恢复或重建血液的再灌注，使缺血脑组织重新获得氧的供应并提供代谢所需的营养物质及清除代谢产物。一方面，这些治疗措施可使闭塞的脑血管、缺血的脑组织及时得到再灌注，挽救了大批濒临死亡的脑细胞，有利于神经元功能恢复；而另一方面，缺血组织再灌注后往往使其病理损害进一步加重甚至不可逆，临床症状恶化，这种恢复血流灌注后造成进一步的脑细胞损伤和功能障碍现象被称为脑缺血再灌注损伤，减弱或消除再灌注损伤是治疗脑缺血疾病的关键。迄今，众多研究人员对如何预防和治疗脑缺血导致的相关疾病做了大量工作，但能达到预期治疗效果的药物并不多。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐用于保护脑缺血再灌注损伤的医药用途，以克服现有技术的不足。本专利技术通过大量实验证明，在大鼠脑缺血再灌注时，PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐能有效减少由此所带来的脑细胞损伤和功能障碍，对神经脑细胞具有明显的保护作用，由此完成了本专利技术。本专利技术实施例的一个方面提供了PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的用途。本专利技术实施例的另一个方面还提供了PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐用于筛选预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的用途。进一步的，所述预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤是指抑制或减缓脑缺血再灌注的发生和/或进展和/或逆转其病理改变。进一步的，所述药物为组合物，所述组合物包括PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐与任选的药学上可接受的载体或赋形剂。所述组合物可以呈现为多种制剂形式，例如注射剂、片剂、粉剂等等，且不限于此。本专利技术实施例的再一个方面还提供了一种具有预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤功能的药物组合物，其包括：PF429242及其对映异构体中的至少一者和/或至少一者的药学上可接受的盐；以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。进一步的，所述药物组合物包括PF429242与其对映异构体的等摩尔混合物，即PF429242的消旋体(亦称消旋组合物)。本说明书中述及的PF429242亦称PF-429242，其结构式如下：。在现有技术中，PF429242主要是作为固醇调节元件结合蛋白(SREBP)位点1蛋白酶的可逆竞争性抑制剂，即S1P抑制剂，其对胰蛋白酶、弹性蛋白酶、蛋白酶K、胞浆素、激肽释放酶、factorXIa、凝血酶或弗林蛋白酶没有显著抑制作用，而对尿激酶和factorXa仅具有中等抑制作用。但迄今未见有关PF429242与脑缺血再灌注损伤关系的报道。进一步的，所述PF429242的对映异构体为PF429242的左旋手性异构体，其结构式如下：进一步的，所述PF429242的消旋体如下：本专利技术所述的“药学上可接受的盐”具体地可列举为PF429242或其对映异构体与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐，或与甲酸、乙酸，甲磺酸、乙磺酸等有机酸形成的盐，但不限于此。进一步的，所述PF429242及其对映异构体中的至少一者的药学上可接受的盐优选为其水溶性盐，尤其优选为其盐酸盐。附图说明为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1A-图1D分别是本专利技术一实施例中假手术组、对照组、模型组、实验组的尼氏染色照片。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本实施例采用四血管法全脑缺血再灌模型，采用海马CA1区尼氏染色进行神经脑细胞病理形态学分析，旷场试验对大鼠自主行为和运动能力评分评价其行为学，Lemay法神经功能评分(见表1)，尼莫地平为标准对照药。表1神经功能评分标准1、实验动物及分组清洁级健康雄性SD成年大鼠48只(由徐州医科大学实验动物中心提供)，于SPF环境中自由摄食饮水，进行48小时适应性饲养。将实验大鼠随机分为4组(每组12只)：假手术组、模型组、对照组和实验组。2、全脑缺血再灌注大鼠模型建立(1)大鼠模型建立GCIR是研究缺血损伤后恢复相对理想的模型，本实施例中采用Pulsinelli四血管法建立大鼠全脑缺血再灌注模型。四血管阻断法主要是在颈前正中切口，分离双侧颈总动脉，分离暴露第一颈椎横突翼并找左右横突孔，电凝双侧椎动脉，造成永久性闭塞。于24小时后做给药预处理，打开颈前正中切口，动脉夹结扎双侧颈总动脉，阻断血液15min。模型成功参考标准：(1)双侧颈动脉夹闭后1min内动物意识丧失；(2)眼球变大，双侧瞳孔散大，对光反射消失；(3)翻正反射消失。凡不符以上标准或再灌注期间出现全身强直、抽搐等异常反应或死亡都视为模型建立不成功(2)给药预处理本实施例采用尾静脉注射给药(0.1ml/只)，以生物级DMSO：生理盐水＝1∶1溶解药物，超声5min以使药物均匀溶解。假手术组不做缺血、给药处理，模型组(缺血15min再灌注)，不做给药预处理；对照组(尼莫地平，0.51mg/kg)；实验组(PF429242，0.5mg/kg)。3、神经功能缺损评分手术结束动物完全清醒后立即进行第1次行为学评分，48小时后再评分1次。参照lemay法分级标准对全脑缺血大鼠进行评分。大鼠于再灌注后48h神经功能缺损评分，模型组大鼠全脑缺血模型神经行为学有明显改变，与假手术组比较，差异有统计学意义(Z＝37.50，P＜0.05)，提示造模成功；模型组与实验组比较，差异有统计学意义(Z＝11.81，P＜0.05)，表明PF429242给药处理对大鼠再灌注损伤神经功能产生积极影响；尼莫地平组与给药组比较，差异无统计学意义(Z＝-1.09，P＞0.05)，表明两组分别对大鼠神经行为改善作用无明显差异。(见表2)4、大鼠存活率于5天后，计算各组大鼠存活率。根据以上标准，假手术组存活12只(100本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤是指抑制或减缓脑缺血再灌注的发生和/或进展和/或逆转其病理改变。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为组合物，所述组合物包括：PF429242、其对映异构体、其消旋体或其药学上可接受的盐；以及，任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐洲，翟荣良，吴楠，温相如，李闯，郑岩，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32