作为LPA拮抗剂的环己基酸异噁唑吖嗪制造技术

本发明专利技术提供式(Ia)或(Ib)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所有变量如本文所定义。这些化合物为选择性LPA受体抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LPA拮抗剂的环己基酸异噁唑吖嗪相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月19日提交的美国临时申请62/607,398的优先权；其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及新颖的经取代的异噁唑化合物、含有其的组合物，及使用其的方法，例如使用其治疗与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体有关的病症的方法。
技术介绍
溶血磷脂为膜源生物活性脂质介体，其中在医学上最重要的之一为溶血磷脂酸(LPA)。LPA并非单一分子实体，而是一组具有不同长度及饱和度的脂肪酸的内源结构变异体(Fujiwara等人，JBiol.Chem.，2005，280，35038-35050)。LPA的结构主链衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。LPA为通过结合至同类7-跨膜域G蛋白偶联(GPCR)受体来调控各种细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(Chun，J.，Hla，T.，Spiegel，S.，Moolenaar，W.编者，LysophospholipidReceptors:SignalingandBiochemistry，2013，Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4及Zhao，Y.等人，Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.CellBiol.OfLipids，2013，1831，86-92)。当前已知的LPA受体命名为LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6(Choi，J.W.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2010，50，157-186；Kihara，Y.等人，Br.J.Pharmacol.，2014，171，3575-3594)。LPA长期以来已知为真核细胞与原核细胞中的磷脂生物合成前体，但LPA最近仅作为信号传导分子出现，此类信号传导分子由活化细胞、尤其血小板快速产生且释放，以通过作用于特定细胞表面受体来影响靶细胞(参见例如Moolenaar等人，BioEssays，2004，26，870-881，及vanLeewen等人，Biochem.Soc.Trans.，2003，31，1209-1212)。除在内质网中合成且加工成更复杂磷脂之外，可以在细胞活化之后，通过预存在的磷脂水解来产生LPA；例如，sn-2位置通常由于去酰化作用而缺失脂肪酸残基，仅留下sn-1羟基酯化为脂肪酸。另外，产生LPA时的关键酶，自分泌运动因子(autotaxin)(lysoPLD/NPP2)，可为致癌基因的产物，因为许多肿瘤类型上调自分泌运动因子(Brindley，D.，J.CellBiochem.2004，92，900-12)。人类血浆及血清以及人类支气管肺泡灌洗液(BALF)中的LPA浓度已有报导，包括使用灵敏及特定的LC/MS及LC/MS/MS程序进行测定(Baker等人，Anal.Biochem.，2001，292，287-295；Onorato等人，J.LipidRes.，2014，55，1784-1796)。LPA影响多种多样的生物学反应，范围为诱导细胞增殖、刺激细胞迁移及神经突收缩、间隙接点闭合，及甚至黏菌趋化性(Goetzl等人，ScientificWorldJ.，2002，2，324-338；Chun，J.，Hla，T.，Spiegel，S.，Moolenaar，W.，Editors，LysophospholipidReceptors:SignalingandBiochemistry，2013，Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4)。随着越来越多的细胞系统中的LPA反应得到测试，关于LPA生物学的知识体不断地增长。举例而言，现已知除刺激细胞生长及增殖之外，LPA也促进细胞张力及细胞表面纤维结合蛋白结合，在伤口修复及再生中，此为重要事件(Moolenaar等人，BioEssays，2004，26，870-881)。最近，抗细胞凋亡活性也已归因于LPA，且最近已报导PPARγ为LPA的受体/标靶(Simon等人，J.Biol.Chem.，2005，280，14656-14662)。纤维化为不可控的组织愈合过程的结果，其引起细胞外基质(ECM)的过量积聚及再吸收不足，最终导致末梢器官衰竭(Rockey，D.C.等人，NewEngl.J.Med.，2015，372，1138-1149)。已报导LPA1受体在特发性肺纤维化(IPF)患者中过度表达。LPA1受体基因剔除小鼠免于发生博来霉素诱导的肺纤维化(Tager等人，NatureMed.，2008，14，45-54)。LPA1拮抗剂BMS-986020在IPF患者的26周临床试验中显示使FVC(用力肺活量)衰减速率显著降低(Palmer等人，Chest，2018，154，1061-1069)。LPA路径抑制剂(例如LPA1拮抗剂)在大鼠模型中显示为治疗肝细胞癌的化学预防抗纤维化剂(Nakagawa等人，CancerCell，2016，30，879-890)。因此，拮抗LPA1受体可适用于治疗纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症，且从而治疗由纤维化引起的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪变性肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病肾病变、全身性硬化症-硬皮病等)。
技术实现思路
本专利技术提供新颖的经取代的异噁唑化合物，包括其立体异构体、互变异构体及药学上可接受的盐或溶剂合物，其适用作针对一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体、尤其LPA1受体的拮抗剂。本专利技术还提供用于制造本专利技术化合物的方法及中间体。本专利技术还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。本专利技术化合物可以用于治疗其中LPA起作用的病况。本专利技术化合物可以用于疗法中。本专利技术化合物可以用于制备用于治疗其中抑制LPA的生理学活性适用的病况(诸如LPA受体参与其中的疾病，其涉及该疾病的病源学或病理学，或以其它方式与该疾病的至少一种症状有关)的药剂。在另一方面中，本专利技术涉及一种治疗器官(肝脏、肾脏、肺、心脏及其类似物以及皮肤)纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肝功能低下、肝血流病症及其类似病症)、细胞增殖疾病[癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)及其类似疾病)及癌细胞的侵入性转移，及其类似疾病]、炎症(银屑病、肾病变、肺炎及其类似疾病)、胃肠道疾病(大肠急躁症(IBS)、炎性肠病(IBD)、异常胰脏分泌，及其类似疾病)、肾病、泌尿道相关疾病(良性前列腺增生或与神经病变膀胱疾病有关的症状、脊髓肿瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、来源于多尿症的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞，及其类似疾病)、下泌尿道的炎症、尿痛、尿频及其类似疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(Ia)或式(Ib)所述的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171219 US 62/607,3981.根据式(Ia)或式(Ib)所述的化合物：



或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为CR6或N；其前提为X1、X2、X3或X4中不超过两者为N；
L为共价键或被0至4个R7取代的C1-4亚烷基；
Z为NR8或O；
所述Y环为苯基或吖嗪部分；
R1为(-CH2)aR9；
a为整数0或1；
R2各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基或卤烷氧基；
n为整数0、1或2；
R3为卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、＝S、-NRcRc、＝NH、＝N-OH、＝NRa、＝N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6杂烷基、6至10元芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基、杂芳基烷基、3至8元碳环基、碳环基烷基、4至8元杂环基或杂环基烷基；其中所述烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和Ra本身或作为另一个基团的一部分各自独立地被0至5个Rd取代，
Ra选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rb各自独立地为氢或Ra；
Rc各自独立地为Rb；或者，两个Rc与其所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；
Rd各自独立地选自Ra、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤烷氧基、烷氧基烷氧基、卤烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、＝S、-NRcRc、＝NH、＝N-OH、＝NRa、＝N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb以及-NRbC(NRb)NRcRc；或者一个或两个在烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基上的Rd与所述Rd所连接的原子一起形成环或桥接部分；
R4各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基或卤烷氧基；或R3和R4与其所连接的原子一起形成单环或双环部分；
m为整数0、1或2；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；
R7为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；
R8为氢或C1-4烷基；
R9选自-CN、-C(O)OR10、-C(O)NR11aR11b,



Re为C1-6烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤烷氧基烷基；
R10为氢或C1-10烷基；和
R11a和R11b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
所述部分为和
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或CH，其前提为Y1、Y2、Y3和Y4的至少一个为CH。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R3为卤素、氰基、羟基、氨基、-ORa、-SRa、-NRcRc、C1-6烷基、C1-6杂烷基、6至10元芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基、杂芳基烷基、3至8元碳环基、碳环基烷基、4至8元杂环基或杂环基烷基；其中所述烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和Ra本身或作为另一个基团的一部分各自独立地被0至5个Rd取代，
Ra选自C1-6烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rb各自独立地为氢或Ra；
Rc各自独立地为Rb；或者，两个Rc与其所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；
Rd各自独立地选自Ra、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤烷氧基、烷氧基烷氧基、卤烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa以及-NRcRc；或者一个或两个在烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基上的Rd与所述Rd所连接的原子一起形成环或桥接部分。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其表示为式(IIa)或式(IIb)：



Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或CH；
R7a为氢、卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；
f为整数0、1或2；
n为0或1；
R5为氢或C1-4烷基；和
R1、R2、R3、R4、m、X1、X2、X3、X4和Z与权利要求1至3中任一项所定义的相同。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中X1为CR6，其中R6为氢或C1-4烷基。


6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中X3为N。


7.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中
所述部分选自



R6a各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；和
d为整数0、1或2。

【专利技术属性】
技术研发人员：施琰，王莹，郑泰华，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US