SSTR靶向缀合物及其制剂制造技术

已经设计了经由连接体连接至靶向部分如生长激素抑制素受体结合部分的活性物质如DM1的缀合物。提供了将所述缀合物施用于有需要的受试者例如以治疗或预防癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SSTR靶向缀合物及其制剂相关申请的参考本申请要求于2017年10月27日提交的标题为“SSTR-TARGETEDCONJUGATESANDFORMULATIONSTHEREOF(SSTR靶向缀合物及其制剂)”的美国临时专利申请号62/577,897和2018年6月1日提交的标题为“SSTR-TARGETEDCONJUGATESANDFORMULATIONSTHEREOF(SSTR靶向缀合物及其制剂)”的美国临时专利申请号62/679,230的优先权，其每一个的内容通过引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术大体上涉及使用靶向生长激素抑制素(somatostatin)受体的缀合物来治疗癌症的领域。背景纳米医学的发展通常涉及改善药物的药物性质，以及在一些情况下涉及以更具细胞特异性的方式增强靶向递送。已描述若干细胞特异性药物，并且所述药物包括单克隆抗体、适体、肽和小分子。尽管此类药物具有一些潜在优势，但许多问题限制了它们的临床应用，包括大小、稳定性、制造成本、免疫原性、不良药代动力学和其他因素。本领域需要改善的药物靶向和递送以及设计具有更深的实体肿瘤渗透的药物。
技术实现思路
本申请公开生长激素抑制素受体结合部分和活性物质例如癌症治疗剂的缀合物。该缀合物可用于向表达生长激素抑制素受体的细胞递送活性物质，诸如肿瘤细胞毒性剂。还提供了包含该缀合物的药物组合物和使用该缀合物的方法。附图简要说明图1显示了18mg的缀合物57以及主要代谢产物：DM1、配体(SSTR2结合肽)和游离巯基DM1的血浆药代动力学。数据收集自5位患者。图2显示了在用缀合物57治疗的GINET患者中，神经内分泌疾病的循环生物标志物的减少：嗜铬粒蛋白A(图2A)、神经元特异性烯醇化酶(图2B)和循环肿瘤细胞(图2C)。专利技术详述已经表征了至少五种生长激素抑制素受体亚型，并且肿瘤可表达各种受体亚型。(例如参见Shaer等，Int.3.Cancer70:530-537,1997)。天然存在的生长激素抑制素和它的类似物展现与各受体亚型的差异性结合。申请人已利用这种特征创建包含与SSTR结合的靶向部分的新型缀合物，其中靶向部分连接至活性物质。预测含有连接至活性物质的SSTR-结合靶向部分的缀合物对不表达SSTR的细胞的毒性相较于单独活性物质的毒性降低。进一步地，缀合的活性物质进入细胞的能力相较于单独活性物质进入细胞的能力降低。因此，相较于单独活性物质，如本文所述的包含活性物质的缀合物通常对非SSTR表达细胞具有降低的毒性，并且对SSTR表达细胞具有至少相同或增加的毒性。I.缀合物缀合物包含通过连接体连接至靶向部分(例如能够与SSTR结合的分子)的活性物质或其前药。缀合物可为单一活性物质与单一靶向部分之间的缀合物，例如具有结构X-Y-Z的缀合物，其中X是靶向部分，Y是连接体，并且Z是活性物质。在一些实施方案中，缀合物含有超过一个靶向部分、超过一个连接体、超过一个活性物质或其任何组合。缀合物可具有任何数目的靶向部分、连接体和活性物质。缀合物可具有结构X-Y-Z-Y-X、(X-Y)n-Z、X-(Y-Z)n、X-Y-Zn、(X-Y-Z)n、(X-Y-Z-Y)n-Z，其中X是靶向部分，Y是连接体，Z是活性物质，并且n是1至50、2至20、例如1至5之间的整数。X、Y和Z在每次出现时可相同或不同，例如缀合物可含有超过一种类型的靶向部分、超过一种类型的连接体和/或超过一种类型的活性物质。缀合物可含有连接至单一活性物质的超过一个靶向部分。举例来说，缀合物可包括活性物质以及各自经由不同连接体连接的多个靶向部分。缀合物可具有结构X-Y-Z-Y-X，其中每个X是可相同或不同的靶向部分，每个Y是可相同或不同的连接体，并且Z是活性物质。缀合物可含有连接至单一靶向部分的超过一个活性物质。举例来说，缀合物可包括靶向部分以及各自经由不同连接体连接的多个活性物质。缀合物可具有结构Z-Y-X-Y-Z，其中X是靶向部分，每个Y是可相同或不同的连接体，并且每个Z是可相同或不同的活性物质。在一些实施方案中，活性物质Z是DM1，且生长激素抑制素受体结合剂X选自生长激素抑制素、环(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)、伐普肽(vapreotide)或TATE。在一些实施方案中，DM1用连接体Y连接至X的C末端。在一些实施方案中，DM1用连接体Y连接至X的N末端。在一些实施方案中，DM1用连接体Y连接至X，其中靶向部分X包含至少一个D-Phe残基，并且D-Phe残基的苯环已被含有连接体Y的基团置换。在一些实施方案中，使用环(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)作为生长激素抑制素受体靶向部分。包含环(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)和DM1的缀合物的非限制性实例显示在2015年6月30日提交的PCT申请号PCT/US15/38569(WO2016/004048)的表1中，该申请的内容通过引用的方式并入本文。在一些实施方案中，生长激素抑制素受体靶向部分是肽，并且连接体结合于生长激素抑制素受体靶向部分的C末端。在一些实施方案中，生长激素抑制素受体靶向部分是TATE或TATE衍生物，其中连接体结合于TATE或TATE衍生物的C末端，称为基于C末端TATE的DM1缀合物。其中连接体结合于生长激素抑制素受体靶向部分的C末端的DM1缀合物(其中生长激素抑制素受体靶向部分是TATE)的非限制性实例显示于2015年6月30日提交的PCT申请号PCT/US15/38569(WO2016/004048)的表2中，该申请的内容通过引用的方式并入本文。在一些实施方案中，缀合物是缀合物57或其药学上可接受的盐。CAS登记号1853254-97-3分子式(游离形式)C83H109ClN14O20S4相对分子量(游离形式)1786.55g/molII.药物制剂在一些实施方案中，向人、人类患者或受试者施用组合物。出于本公开的目的，短语“活性成分”通常是指如本文所述的缀合物。尽管对本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合于向人施用的药物组合物，但本领域技术人员将了解此类组合物通常适合于向任何其他动物，例如向非人类动物，例如非人类哺乳动物施用。充分理解为了使组合物适合于向各种动物施用而对适合于向人施用的药物组合物进行修改，并且本领域普通兽医学药理学家可设计此类修改和/或仅以常规(如果有的话)实验进行此类修改。预期向其施用药物组合物的受试者包括但不限于人和/或其他灵长类动物；哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、猫、狗、小鼠和/或大鼠；和/或禽类，包括商业相关禽类，诸如家禽、鸡、鸭、鹅和/或火鸡。可通过药理学领域中已知的或今后开发的任何方法制备本文所述的药物组合物的制剂。一般来说，此类制备方法包括以下步骤：使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分联合，接着如果必要和/或期望的话，则将产品划分、成形和/或包装本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的肿瘤的方法，包括使所述患者与包含缀合物57和至少一种赋形剂的药物组合物接触。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171027 US 62/577,897;20180601 US 62/679,2301.一种治疗患者的肿瘤的方法，包括使所述患者与包含缀合物57和至少一种赋形剂的药物组合物接触。


2.权利要求1所述的方法，其中包含缀合物57的药物组合物每3周一次静脉内施用。


3.权利要求2所述的方法，其中所述患者用包含缀合物57的药物组合物治疗至少9周。


4.权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含甘露醇、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和乙酸盐水溶液缓冲液。


5.权利要求1所述的方法，其中缀合物57的半衰期为约1.0-2.5小时。


6.权利要求5所述的方法，其中缀合物57的半衰期为约1.5小时、1.6小时、1.7小时、1....

【专利技术属性】
技术研发人员：R·R·欣德，R·G·阿拉戈瓦，P·林苏，B·斯韦伊达克拉维茨，L·阿兰德，C·西尔斯，
申请(专利权)人：塔弗达治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US