一种吲哚-二氢化萘类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种吲哚‑二氢化萘类化合物及其制备方法和应用，所述吲哚‑二氢化萘类化合物具有式II所示的结构。所述吲哚‑二氢化萘类化合物的制备方法包括：式I‑1所示的化合物和式I‑2所示的化合物在铑催化剂和钯催化剂的存在下进行氢胺化反应，得到式II所示的化合物。本发明专利技术选用铑、钯金属催化剂，以邻乙炔基苯胺作为吲哚来源，操作简便安全，反应步骤少，原料易得，催化剂用量少，反应条件温和、无副产物、底物拓展范围广、化合物官能团容忍度高，对映选择性保持在92％以上，甚至高达99％，产物收率可达到86％以上，高对映选择性和收率地制备得到的氮‑吲哚基手性二氢化萘类化合物及其衍生物具有较好的生物活性，如抗炎活性。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚-二氢化萘类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及化合物合成
，尤其涉及一种吲哚-二氢化萘类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
吲哚类化合物，是广泛存在于植物和中草药中的生物碱。许多吲哚衍生物都具有广泛的生理功能和活性，如抗炎、止吐、抗真菌、抗便秘等作用，以下列出了一些代表性的有生物活性的已上市的吲哚类药物：氧/氮杂苯并降冰片烯的不对称开环反应是得到光学纯二氢化萘比较直接最有效的方法。过渡金属催化的不对称氢官能团化反应具有对环境影响小，原子经济性高，操作简便的优点，这些特点早已被学术界和工业界所证实。若反应中引入吲哚为亲核试剂，就能比较方便地合成具有吲哚骨架及氢化萘结构的化合物。2000年，加拿大多伦多大学Lautens等人报道了利用手性铑/二茂铁双膦配合物催化下吲哚对氧杂苯并降冰片烯不对称开环反应，仅得到了吲哚C3位对氧杂苯并降冰片烯开环的的产物(于2003年证实)(Lautens,M.；Fagnou,K.；Rovis,T.Rhodium-CatalyzedAsymmetricAlcoholysisandAminolysisofOxabenzonorbornadiene:ANewEnantioselectiveCarbon-HeteroatomBondFormingProcess.J.Am.Chem.Soc.2000,122,5650-5651；Lautens,M.；Fagnou,K.EffectsofHalideLigandsandProticAdditivesonEnantioselectivityandReactivityinRhodium-CatalyzedAsymmetricRing-OpeningReactions.J.Am.Chem.Soc.2001,123,7170-7171；Lautens,M.；Fagnou,K.；Yang,D.-Q.Rhodium-CatalyzedAsymmetricRingOpeningReactionsofOxabicyclicAlkenes:ApplicationofHalideEffectsintheDevelopmentofaGeneralProcess.J.Am.Chem.Soc.2003,125,14884-14892)。其后，云南民族大学樊保敏教授于2016年报道了一例手性铑/双膦配合物催化下吲哚对氧杂苯并降冰片烯不对称开环反应，同样只得到了吲哚C3位对氧杂苯并降冰片烯开环的的产物(Xu,X.；Chen,J.；He,Z.；Zhou,Y.；Fan,B.Rhodium-catalyzedasymmetricringopeningreactionofoxabenzonorbornadieneswithaminesusingZnI2astheactivator.Org.Biomol.Chem.2016,14,2480-2486)。可见，吲哚对氧杂苯并降冰片烯的不对称开环反应较小希望得到氮吲哚取代的开环产物。因此，本领域亟待开发更多种类的吲哚类药物及制备方法，同时实现高对映选择性及高收率。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种吲哚-二氢化萘类化合物。所述化合物具有较好的抗炎活性，能够应用于制备抗炎药物。为达此目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供一种吲哚-二氢化萘类化合物，所述化合物具有式II所示的结构；式II中，*代表手性碳原子；式II中，两个手性碳原子的构型组合为(R，R)、(S，S)、(R，S)或(S，R)中的任意一种；括号内，前者代表羟基连接的手性碳原子的构型，后者代表N原子连接的手性碳原子的构型示例性地，(R，S)指的是：羟基连接的手性碳原子为(R)构型，N原子连接的手性碳原子为(S)构型，其中构型(R)和构型(S)为本领域公知常识；式II中，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、卤素、取代或未取代的C2-C6烷羰基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C8含烯基取代基、取代或未取代的C2-C8含炔基取代基、取代或未取代的C2-C10杂环基、氨基、胺基中的任意一种，且R1、R2、R3和R4中任意相邻的两个基团可以连接成环；式II中，所述R'选自氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C8含烯基取代基、取代或未取代的C2-C8含炔基取代基、取代或未取代的C2-C10杂环基、取代或未取代的硅基、胺基中的任意一种；R1、R2、R3、R4和R'中，所述取代的基团各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、卤素、苯基、苄基、萘基、C2-C6酯基、C2-C10杂环基、氰基、硝基、羟基、氨基或胺基中的任意一种或至少两种组合。本专利技术提供的吲哚-二氢化萘类化合物相较于其他类型的吲哚类化合物，具有更加优异的抗炎效果。本专利技术的制备方法选用铑、钯金属催化剂，选用邻乙炔基苯胺作为吲哚来源，操作简便安全，反应步骤少，原料易得，催化剂用量少，反应条件温和、无副产物、底物拓展范围广、化合物官能团容忍度高，对映选择性保持在92％以上，甚至高达99％，收率高，产物收率可以达到86％以上，高对映选择性和收率地制备得到的氮-吲哚基手性二氢化萘类化合物及其衍生物具有一定生物活性，如抗炎活性。本专利技术中，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基的碳个数各自独立地可以为C2、C3、C4、C5等；C2-C6烷羰基、C2-C6酯基的碳个数各自独立地可以为C2、C3、C4、C5等；含烯基取代基的碳个数可以为C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等；含炔基取代基的碳个数可以为C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等；C6-C12芳基的碳个数可以为C8、C10、C12等；C2-C10杂环基的碳个数可以为C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9等。本专利技术中，氨基为-NH2，胺基指的是-NH2中的至少一个氢原子被取代后的基团。优选地，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C8含烯基取代基、取代或未取代的C2-C8含炔基取代基、卤素、取代或未取代的C2-C6烷羰基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的苄基中的任意一种。优选地，所述R'选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代芳基或取代的硅基中的任意一种。优选地，所述取代或未取代的C6-C12芳基包括苯基或萘基。优选地，所述卤素包括氟、氯、溴或碘，优选氟或溴。优选地，所述取代的硅基包括三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、三叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚-二氢化萘类化合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构；/n

【技术特征摘要】
1.一种吲哚-二氢化萘类化合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构；



式II中，*代表手性碳原子；
式II中，两个手性碳原子的构型组合为(R，R)、(S，S)、(R，S)或(S，R)中的任意一种；
式II中，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、卤素、取代或未取代的C2-C6烷羰基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C8含烯基取代基、取代或未取代的C2-C8含炔基取代基、取代或未取代的C2-C10杂环基、氨基、胺基中的任意一种，且R1、R2、R3和R4中任意相邻的两个基团可以连接成环；
式II中，所述R'选自氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C8含烯基取代基、取代或未取代的C2-C8含炔基取代基、取代或未取代的C2-C10杂环基、取代或未取代的硅基、胺基中的任意一种；
R1、R2、R3、R4和R'中，所述取代的基团各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、卤素、苯基、苄基、萘基、C2-C6酯基、C2-C10杂环基、氰基、硝基、羟基、氨基或胺基中的任意一种或至少两种组合。


2.根据权利要求1所述的吲哚-二氢化萘类化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C8含烯基取代基、取代或未取代的C2-C8含炔基取代基、卤素、取代或未取代的C2-C6烷羰基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的苄基中的任意一种；
优选地，所述R'选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代芳基或取代的硅基中的任意一种；
优选地，所述取代或未取代的C6-C12芳基包括苯基或萘基；
优选地，所述卤素包括氟、氯、溴或碘，优选氟或溴；
优选地，所述取代的硅基包括三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、三叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基甲基硅基、二乙氧基甲基硅基或二甲氧基苯基硅基，优选三乙基硅基或三异丙基硅基。


3.根据权利要求1或2所述的吲哚-二氢化萘类化合物，其特征在于，所述吲哚-二氢化萘类化合物具有如下结构中的任意一种：









其中，Bu代表正丁基，iPr代表异丙基，Me代表甲基，(R)、(S)代表手性碳原子的构型。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的吲哚-二氢化萘类化合物，其特征在于，所述吲哚-二氢化萘类化合物的对映选择性在92％以上，优选99％。


5.一种根据权利要求1-4中任一项所述的吲哚-二氢化萘类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：式I-1所示的化合物和式I-2所示的化合物在铑催化剂和钯催化剂的存在下进行氢胺化反应，得到式II所示的化合物，反应式如下：



式II中，*代表手性碳原子；
式II中，两个手性碳原子的构型组合为(R，R)、(S，S)、(R，S)或(S，R)中的任意一种；
所述R1、R2、R3、R4和R'均具有与权利要求1相同的限定范围。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述铑催化剂包括铑金属配合物；
优选地，所述铑金属配合物包括铑与膦配体的配合物；
优选地，所述铑金属配合物通过铑金属盐和膦配体反应得到；
优选地，所述膦配体为手性膦配体；
优选地，所述铑金属盐包括铑的卤化物、铑的氢氧根盐、铑的烷氧基共价盐、铑的硫酸盐、铑的硝酸盐、铑的高氯酸盐、铑的醋酸盐、铑的三氟乙酸盐、铑的三氟甲烷磺酸盐、铑的四氟硼酸盐、铑的六氟磷酸盐或铑的六氟锑酸盐中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述手性膦配体包括式A至式P所示的配体或者与式A至式P所示的配体具有相反构型的配体中的任意一种或至少两种组合；






所述Ar选自苯基、4-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪君，李嗣锋，王子豪，卞兆祥，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：广东;44