RET9和VEGFR2抑制剂制造技术

本文提供式(I)化合物、组合物和药物组合物。本文还提供了使用式(I)化合物治疗增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病和代谢疾病的方法。本文还提供了使用式(I)化合物作为治疗剂的方法，例如在与生长因子活性或血管生成相关的疾病的治疗和/或预防中作为治疗剂的方法。在一些实施方式中，所治疗的疾病是增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RET9和VEGFR2抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月20日提交的美国临时专利申请62/575,280的权益，该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术介绍
生长因子在血管生成(angiogenesis)、淋巴管生成和血管发生(vasculogenesis)中起着重要作用。生长因子调控多种过程中的血管生成，所述多种过程包括胚胎发育、创伤愈合和雌性生殖功能的若干方面。不期望或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病变、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)和血管瘤在内的疾病相关。在发达国家，血管生成性眼部病症代表不可逆视觉损失的主要原因。在美国，例如早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性分别是婴儿、工作年龄的成人和老年人失明的主要原因。已致力于促进血管生成来治疗这些病症。因此，需要新的治疗化合物来治疗与生长因子的异常信号传导有关的疾病，例如癌症、黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。
技术实现思路
本文提供了一种式I化合物：或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物或同位素标记的化合物，或其药学上可接受的盐。本文还提供了组合物，所述组合物包含式I化合物，或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物或同位素标记的化合物，或其药学上可接受的盐。本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物，或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物或同位素标记的化合物，或前述中任一者的药学上可接受的盐(统称为“药物分子”)。本文还提供了治疗有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物分子。本文还提供了治疗有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的组合物。本文还提供了治疗有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物。本文还提供了试剂盒，所述试剂盒包括：(a)式I化合物，或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物或同位素标记的化合物，或前述药学上可接受的盐；以及(b)试剂盒的使用说明。本文还提供了试剂盒，所述试剂盒包括：(a)本文所提供的组合物；以及(b)试剂盒的使用说明。本文还提供了试剂盒，所述试剂盒包括：(a)本文所提供的药物组合物；以及(b)试剂盒的使用说明。在一些实施方式中，本文所提供的试剂盒包括单剂量或多剂量的本文所提供的化合物、组合物或药物组合物。所提供的试剂盒可用于治疗增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病和代谢疾病。在一些实施方式中，试剂盒还包括包装信息，所述包装信息向受试者或医疗保健专业人员描述用途或处方信息。此类信息可能是监管机构(例如美国食品和药物管理局(FDA))所要求的。试剂盒还可任选地包括用于施用化合物或组合物的装置，例如用于眼部施用的滴管或用于肠胃外施用的注射器。本文还提供了治疗增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病或代谢疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物分子。本文还提供了治疗增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病或代谢疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的组合物。本文还提供了治疗增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病或代谢疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物。本文还提供了预防增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病或代谢疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物分子。本文还提供了预防增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病或代谢疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的组合物。本文还提供了预防增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病或代谢疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物。本文还提供了使用药物分子来研究对生长因子信号传导的抑制的方法。本文还提供了使用本文所提供的组合物研究对生长因子信号传导的抑制的方法。本文还提供了使用本文所提供的药物组合物研究对生长因子信号传导的抑制的方法。还提供了治疗与异常生长因子信号传导相关的疾患的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的组合物、组合物或药物组合物。本文所提供的化合物、组合物和药物组合物尤其可用于治疗与血管生成有关的疾病。在一些实施方式中，本文所提供的药物分子可旨在用于在受试者的具有粘液的组织(例如，眼睛、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道)中递送，粘液是一种捕集大部分外来物体(例如，微生物、粒子、灰尘)的粘弹性且粘附性的物质。在一些实施方式中，药物分子被改性或用包衣包被。在一些实施方式中，此类包衣可降低粘膜粘附性，和/或减小药物分子的粒子的大小。本文还提供了药物分子，所述药物分子被配制为适于向受试者的具有粘液的组织(例如，眼睛、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道)施用(例如局部施用或吸入施用)的粘液穿透粒子(MPP)。在一些实施方式中，药物分子是结晶的。本文还提供了包含本文所提供的药物分子的多个粒子。在某些实施方式中，粒子是粘液穿透性的。在一些实施方式中，此类粒子中的每一个粒子包括核心粒子和包围核心粒子的包衣。在一些实施方式中，核心粒子包含本文所述的药物分子，或核心粒子包含聚合物核心以及被包封在聚合物中的药物分子。在一些实施方式中，核心粒子包含按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.5％、至少约99.9％的本文所提供的药物分子。在一些实施方式中，核心粒子基本上由药物分子组成或包含按重量计约100％的药物分子。在某些实施方式中，粒子是纳米粒子(例如，平均直径为至少约10nm并且小于约1μm的粒子)。粒子可用于将药物分子递送至受试者。在一些实施方式中，本文所提供的粒子能够在受试者的粘液中递送药物分子或穿过受试者的粘液递送药物分子。本文还提供了包含本文所提供的一个或多个粒子的药物组合物。在某些实施方式中，药物组合物可用于将药剂(例如，本文所提供的化合物)递送至受试者。本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含多个粒子和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，所述多个粒子包含(i)核心粒子，所述核心粒子包含本文所提供的药物分子，和(ii)粘液穿透增强的表面改变剂包衣，该粘液穿透增强的表面改变剂包衣包围核心粒子。在一些实施方式中，粘液穿透增强的表面改变剂以至少0.01个表面改变剂/nm2的密度存在于核心粒子的外表面上。在一些实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其中所述化合物是：式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171020 US 62/575,2801.一种化合物，其中所述化合物是：式I化合物：



或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物，或同位素标记的化合物，或前述中任一者的药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I化合物，



或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：





4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下物质的药学上可接受的盐





5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I或其药学上可接受的盐的同位素标记的化合物，



其中所述同位素标记的化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐的氘化衍生物。


6.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物、同位素标记的化合物，或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物还包含载体。


8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物、同位素标记的化合物，或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。


10.一种治疗有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物或同位素标记的化合物，或其药学上可接受的盐。


11.一种治疗有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求6或权利要求7所述的组合物。


12.一种治疗有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求8或权利要求9所述的药物组合物。


13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病是视网膜病。


14.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病是黄斑变性。


15.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病是青光眼。


16.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病是角膜血管新生。


17.根据权利要求10-16中任一项所述的方法，其中将所述化合物、组合物或药物组合物递送到所述受试者的一只眼睛或两只眼睛。


18.根据权利要求6或权利要求7所述的组合物，其中所述组合物适用于递送至所述受试者的眼睛。


19.根据权利要求8或权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物适用于递送至所述受试者的眼睛。20.一种治疗有需要的受试者的增殖性疾病、眼部疾病、皮肤病、炎性疾病、自体免疫性疾病、自身炎性疾病或代谢疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、前药、氮氧化物、同位素标记的化合物，或其药学上可接受的盐；或治疗有效量的根据权利要求6或权利要求7所述的组合物；或治疗有效量的根据权利要求8或权利要求9所述的药物组合物。


20.一种治...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕维尔·沃伊切赫·诺瓦克，温斯顿·扎潘塔·翁，
申请(专利权)人：卡拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US