一种嵌合抗原受体及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药生物领域，具体而言，本发明专利技术涉及抗BCMA抗体及其抗原结合片段以及包含其的嵌合抗原受体(CAR)。本发明专利技术还涉及编码这种CAR的核酸分子、包括这种CAR的经改造的免疫细胞以及制备这种经改造的免疫细胞的方法。本发明专利技术还涉及这些CAR和经改造的免疫细胞用于预防和/或治疗B细胞相关病况(例如B细胞及浆细胞相关的恶性肿瘤、自身免疫疾病)的用途以及预防和/或治疗所述B细胞相关病况的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种嵌合抗原受体及其应用
本专利技术涉及医药生物领域，具体而言，本专利技术涉及抗BCMA抗体及其抗原结合片段以及包含其的嵌合抗原受体(CAR)。本专利技术还涉及编码这种CAR的核酸分子、包括这种CAR的经改造的免疫细胞以及制备这种经改造的免疫细胞的方法。本专利技术还涉及这些CAR和经改造的免疫细胞用于预防和/或治疗B细胞相关病况(例如B细胞及浆细胞相关的恶性肿瘤、自身免疫疾病)的用途以及预防和/或治疗所述B细胞相关病况的方法。
技术介绍
B-cellmaturationantigen(BCMA)是B细胞成熟抗原(CD269)tumornecrosisfactor(TNF)受体超家族的成员，含有184个氨基酸，是I型跨膜蛋白。BCMA主要表达于晚期成熟B细胞亚群中，比如浆细胞中。在造血干细胞及早期B细胞中不表达，在非造血组织中也不表达。另外在非小细胞肺癌中异常表达。该靶点相关通路目前主要应用于治疗系统性红斑狼疮(Benlysta靶向BLyS，2011年获批)和多发性骨髓瘤(MM)。BCMA的配体为B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)。配体BlyS与BCMA结合后，激活BCMA的下游NF-kappaB和MAPK8/JNK通路，促进B细胞的增殖、分化和促进抗体的产生。配体APRIL与BCMA结合后，可促进MM细胞生长及产生骨髓中免疫抑制微环境。在多发性骨髓瘤患者中，血清中游离性BCMA浓度升高，竞争性结合BAFF，导致浆细胞激活受到影响。因此BCMA在MM疾病进展中起到重要作用。BCMARNA在MM细胞中普遍检测到，多发性骨髓瘤患者的浆细胞表面可检测到BCMA蛋白。BCMA缺乏的小鼠看上去一切正常，似乎很健康，而且B细胞数量正常，但浆细胞却不能长期存活。因此，BCMA将是用具有chimericantigenreceptor(CAR)表达细胞治疗MM的合适靶抗原。目前针对BCMA开发的免疫疗法效果非常不令人满意。在目前的研发中,进展领先的已经进入III期临床研究,即新基/Bluebird的bb2121项目，该项目属于CAR-T疗法，能够靶向BCMA，将很有可能率先上市。该项目在ASCO2017年会上公布的数据显示，在15名接受疗效评估的患者中，27％的患者出现了完全缓解，47％的患者出现了非常好的部分缓解，其余的患者为部分缓解。目前，仍然急需要研发针对B细胞相关病况的特效疗法。
技术实现思路
在本申请中，专利技术人首先开发了具有优良性质的能够特异性识别/结合BCMA的鼠源抗体，并且对该鼠源抗体进行了深入的研究和改造，从而开发了该鼠源抗体的人源化抗体。在此基础上，专利技术人又付出了大量的创造性劳动，进一步构建获得了能够特异性结合BCMA的嵌合抗原受体(CAR)。本专利技术的CAR能够以非MHC限制的方式将免疫效应细胞特异性和反应性指向表达BCMA的细胞(例如恶性B细胞，浆细胞及浆细胞样B细胞)从而使其被清除，且与已知的靶向BCMA的CAR相比具有更优的功能特性。因此，本专利技术的CAR具有用于预防和/或治疗B细胞相关病况(例如B细胞及浆细胞相关的恶性肿瘤、自身免疫疾病等)的潜力，具有重大的临床价值。本专利技术的抗体本专利技术第一方面涉及一种能够特异性结合BCMA抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)含有下述3个重链可变区(VH)互补决定区(CDRs)的重链可变区：(i)VHCDR1，其具有如SEQIDNOs:1、12-35任一项所示的VH中含有的CDR1的序列，或者与所述VH中含有的CDR1的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，(ii)VHCDR2，其具有如SEQIDNOs:1、12-35任一项所示的VH中含有的CDR2的序列，或者与所述VH中含有的CDR2的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和(iii)VHCDR3，其具有如SEQIDNOs:1、12-35任一项所示的VH中含有的CDR3的序列，或者与所述VH中含有的CDR3的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；和/或(b)含有下述3个轻链可变区(VL)CDRs的轻链可变区：(iv)VLCDR1，其具有如SEQIDNOs:2、36-50任一项所示的VL中含有的CDR1的序列，或者与所述VL中含有的CDR1的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，(v)VLCDR2，其具有如SEQIDNOs:2、36-50任一项所示的VL中含有的CDR2的序列，或者与所述VL中含有的CDR2的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和(vi)VLCDR3，其具有如SEQIDNOs:2、36-50任一项所示的VL中含有的CDR3的序列，或者与所述VL中含有的CDR3的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列。在某些实施方案中，(i)-(vi)任一项中所述的置换为保守置换。在某些实施方案中，所述重链可变区(VH)中含有的CDR1、CDR2及CDR3，和/或所述轻链可变区(VL)中含有的CDR1、CDR2及CDR3由Kabat、Chothia或IMGT编号系统定义。在某些示例性实施方案中，所述重链可变区(VH)中含有的CDR1、CDR2及CDR3，和/或所述轻链可变区(VL)中含有的CDR1、CDR2及CDR3由Chothia编号系统定义。在某些实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段包含：如SEQIDNOs:1、12-35任一项所示的VH中含有的3个CDRs；和/或，如SEQIDNOs:2、36-50任一项所示的VL中含有的3个CDRs。在某些实施方案中，所述重链可变区(VH)中含有的3个CDRs和/或所述轻链可变区(VL)中含有的3个CDRs由Kabat、Chothia或IMGT编号系统定义。在某些示例性实施方案中，所述重链可变区(VH)中含有的3个CDRs和/或所述轻链可变区(VL)中含有的3个CDRs由Chothia编号系统定义。在某些实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段包含：(a)下述3个重链可变区(VH)CDRs：(i)VHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO:3，或与SEQIDNO:3相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，(ii)VHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO:4，或与SEQIDNO:4相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和(iii)VHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO:5或9，或与SEQIDNO:5或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.能够特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：/n(a)含有下述3个重链可变区(VH)CDRs的VH：/n(i)VH CDR1，其具有如SEQ ID NO:3所示序列，或与SEQ ID NO:3相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，/n(ii)VH CDR2，其具有如SEQ ID NO:4所示序列，或与SEQ ID NO:4相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和/n(iii)VH CDR3，其具有如SEQ ID NO:5或9所示序列，或与SEQ ID NO:5或9相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；/n和/或/n(b)含有下述3个轻链可变区(VL)CDRs的VL：/n(iv)VL CDR1，其具有如SEQ ID NO:6所示序列，或与SEQ ID NO:6相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，/n(v)VL CDR2，其具有如SEQ ID NO:7所示序列，或与SEQ ID NO:7相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和/n(vi)VL CDR3，其具有如SEQ ID NO:8、10或11所示序列，或与SEQ ID NO:8、10或11相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；/n优选地，(i)-(vi)任一项中所述的置换为保守置换；/n优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH和/或VL中包括来自人或鼠的构架区(FRs)。/n...

【技术特征摘要】
20190118 CN 20191004732811.能够特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)含有下述3个重链可变区(VH)CDRs的VH：
(i)VHCDR1，其具有如SEQIDNO:3所示序列，或与SEQIDNO:3相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(ii)VHCDR2，其具有如SEQIDNO:4所示序列，或与SEQIDNO:4相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(iii)VHCDR3，其具有如SEQIDNO:5或9所示序列，或与SEQIDNO:5或9相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
和/或
(b)含有下述3个轻链可变区(VL)CDRs的VL：
(iv)VLCDR1，其具有如SEQIDNO:6所示序列，或与SEQIDNO:6相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(v)VLCDR2，其具有如SEQIDNO:7所示序列，或与SEQIDNO:7相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(vi)VLCDR3，其具有如SEQIDNO:8、10或11所示序列，或与SEQIDNO:8、10或11相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
优选地，(i)-(vi)任一项中所述的置换为保守置换；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH和/或VL中包括来自人或鼠的构架区(FRs)。


2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含选自下列的氨基酸序列的VH：
(i)SEQIDNOs：1、12-35任一项所示的序列；
(ii)与SEQIDNOs：1、12-35任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(iii)与SEQIDNOs：1、12-35任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
和/或
(b)包含选自下列的氨基酸序列的VL：
(iv)SEQIDNOs：2、36-50任一项所示的序列；
(v)与SEQIDNOs：2、36-50任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(vi)与SEQIDNOs：2、36-50任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
优选地，(ii)或(v)中所述的置换是保守置换。


3.权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含以下三个CDRs的VH：如SEQIDNO:3所示的VHCDR1；如SEQIDNO:4所示的VHCDR2；以及，如SEQIDNO:9所示的VHCDR3；并且，所述VH包含选自下列的氨基酸序列：
(i)SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列；
(ii)与SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(iii)与SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
和/或，
(b)包含以下三个CDRs的VL：如SEQIDNO:6所示的VLCDR1；如SEQIDNO:7所示的VLCDR2；以及，如SEQIDNO:10所示的VLCDR3；并且，所述VL包含选自下列的氨基酸序列：
(iv)SEQIDNOs：36、39、42任一项所示的序列；
(v)与SEQIDNOs：36、39、42任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(vi)与SEQIDNOs：36、39、42任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
优选地，(ii)或(v)中所述的置换是保守置换。


4.权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含以下三个CDRs的VH：如SEQIDNO:3所示的VHCDR1；如SEQIDNO:4所示的VHCDR2；以及，如SEQIDNO:9所示的VHCDR3；并且，所述VH包含选自下列的氨基酸序列：
(i)SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列；
(ii)与SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(iii)与SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
和/或，
(b)包含以下三个CDRs的VL：如SEQIDNO:6所示的VLCDR1；如SEQIDNO:7所示的VLCDR2；以及，如SEQIDNO:8所示的VLCDR3；并且，所述VL包含选自下列的氨基酸序列：
(iv)SEQIDNOs：37、38、40、41、43、44、50任一项所示的序列；
(v)与SEQIDNOs：37、38、40、41、43、44、50任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(vi)与SEQIDNOs：37、38、40、41、43、44、50任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
优选地，(ii)或(v)中所述的置换是保守置换。


5.权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含以下三个CDRs的VH：如SEQIDNO:3所示的VHCDR1；如SEQIDNO:4所示的VHCDR2；以及，如SEQIDNO:9所示的VHCDR3；并且，所述VH包含选自下列的氨基酸序列：
(i)SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列；
(ii)与SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(iii)与SEQIDNOs：12、13、16、17、32、35任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
和/或，
(b)包含以下三个CDRs的VL：如SEQIDNO:6所示的VLCDR1；如SEQIDNO:7所示的VLCDR2；以及，如SEQIDNO:11所示的VLCDR3；并且，所述VL包含选自下列的氨基酸序列：
(iv)SEQIDNOs：45-49任一项所示的序列；
(v)与SEQIDNOs：45-49任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(vi)与SEQIDNOs：45-49任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
优选地，(ii)或(v)中所述的置换是保守置换。


6.权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含以下三个CDRs的VH：如SEQIDNO:3所示的VHCDR1；如SEQIDNO:4所示的VHCDR2；以及，如SEQIDNO:5所示的VHCDR3；并且，所述VH包含选自下列的氨基酸序列：
(i)SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列；
(ii)与SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(iii)与SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
和/或，
(b)包含以下三个CDRs的VL：如SEQIDNO:6所示的VLCDR1；如SEQIDNO:7所示的VLCDR2；以及，如SEQIDNO:10所示的VLCDR3；并且，所述VL包含选自下列的氨基酸序列：
(iv)SEQIDNOs：36、39、42任一项所示的序列；
(v)与SEQIDNOs：36、39、42任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(vi)与SEQIDNOs：36、39、42任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
优选地，(ii)或(v)中所述的置换是保守置换。


7.权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含以下三个CDRs的VH：如SEQIDNO:3所示的VHCDR1；如SEQIDNO:4所示的VHCDR2；以及，如SEQIDNO:5所示的VHCDR3；并且，所述VH包含选自下列的氨基酸序列：
(i)SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列；
(ii)与SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(iii)与SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
和/或，
(b)包含以下三个CDRs的VL：如SEQIDNO:6所示的VLCDR1；如SEQIDNO:7所示的VLCDR2；以及，如SEQIDNO:8所示的VLCDR3；并且，所述VL包含选自下列的氨基酸序列：
(iv)SEQIDNOs：37、38、40、41、43、44、50任一项所示的序列；
(v)与SEQIDNOs：37、38、40、41、43、44、50任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(vi)与SEQIDNOs：37、38、40、41、43、44、50任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
优选地，(ii)或(v)中所述的置换是保守置换。


8.权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含以下三个CDRs的VH：如SEQIDNO:3所示的VHCDR1；如SEQIDNO:4所示的VHCDR2；以及，如SEQIDNO:5所示的VHCDR3；并且，所述VH包含选自下列的氨基酸序列：
(i)SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列；
(ii)与SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(iii)与SEQIDNOs：14、15、18-31、33、34任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
和/或，
(b)包含以下三个CDRs的VL：如SEQIDNO:6所示的VLCDR1；如SEQIDNO:7所示的VLCDR2；以及，如SEQIDNO:11所示的VLCDR3；并且，所述VL包含选自下列的氨基酸序列：
(iv)SEQIDNOs：45-49任一项所示的序列；
(v)与SEQIDNOs：45-49任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(vi)与SEQIDNOs：45-49任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
优选地，(ii)或(v)中所述的置换是保守置换。


9.权利要求1-8任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(1)具有如SEQIDNO:1所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:2所示的序列的VL；
(2)具有如SEQIDNO:35所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:50所示的序列的VL；
(3)具有如SEQIDNO:15所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:39所示的序列的VL；
(4)具有如SEQIDNO:15所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:40所示的序列的VL；
(5)具有如SEQIDNO:21所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:42所示的序列的VL；
(6)具有如SEQIDNO:22所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:42所示的序列的VL；
(7)具有如SEQIDNO:23所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:42所示的序列的VL；
(8)具有如SEQIDNO:25所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:44所示的序列的VL；
(9)具有如SEQIDNO:26所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:44所示的序列的VL；
(10)具有如SEQIDNO:15所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:41所示的序列的VL；
(11)具有如SEQIDNO:18所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:36所示的序列的VL；或
(12)具有如SEQIDNO:18所示的序列的VH和/或具有如SEQIDNO:39所示的序列的VL。


10.权利要求1-9任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段进一步包含重链恒定区(CH)和轻链恒定区(CL)；
优选地，所述重链恒定区选自IgG、IgM、IgE、IgD和IgA；
优选地，所述轻链恒定区选自κ或λ。


11.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段选自scFv、di-scFv、Fab、Fab’、(Fab’)2、Fv片段、嵌合抗体、人源化抗体、单结构域抗体、双特异性抗体和多特异性抗体。


12.能够特异性结合BCMA的嵌合抗原受体(CAR)，其包含胞外抗原结合结构域、间隔结构域、跨膜结构域以及胞内信号传导结构域，其中所述胞外抗原结合结构域包含权利要求1-11任一项所述的抗体或其抗原结合片段；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段选自骆驼Ig、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、F(ab)'2片段、F(ab)'3片段、Fv、scFv、di-scFv、(scFv)2、微型抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、二硫键稳定的Fv蛋白(“dsFv”)和单结构域抗体(sdAb，纳米抗体)；更优选地，所述抗体或其抗原结合片段是scFv。


13.能够特异性结合BCMA的嵌合抗原受体(CAR)，其包含胞外抗原结合结构域、间隔结构域、跨膜结构域以及胞内信号传导结构域，所述胞外抗原结合结构域为单链抗体，所述单链抗体包含重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中，
所述VH包括：含有SEQIDNO：3所示氨基酸序列或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列的VHCDR1；含有SEQIDNO：4所示氨基酸序列或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列的VHCDR2；以及含有SEQIDNO：5或9所示氨基酸序列或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列的VHCDR3；
所述VL包括：含有SEQIDNO：6所示氨基酸序列或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列的VLCDR1；含有SEQIDNO：7所示氨基酸序列或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列的VLCDR2；以及含有SEQIDNO：8,10或11所示氨基酸序列或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列的VLCDR3；
优选地，所述的置换为保守置换；
优选的，所述单链抗体为scFv、di-scFv或(scFv)2。

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【专利技术属性】
技术研发人员：荆光军，常建辉，李成，欧晓红，岳庆，朱雁林，喻海旻，肖亮，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51