一种甾体查尔酮及其酯类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种甾体查尔酮及其酯类衍生物，该衍生物的结构式如式(I)，其中，R

【技术实现步骤摘要】
一种甾体查尔酮及其酯类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，更具体地，涉及一种甾体查尔酮及其酯类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
近年来，查尔酮化合物在药物研究和生物学等方面显示出越来越重要的作用，含查尔酮结构的化合物具有较强的生理活性，越来越受到研究者的重视。查尔酮类化合物具有较好的抗肿瘤、抗炎、抗血管增生、抗菌和抗疟等生物活性。其基本骨架是1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮，包含两个由α，β不饱和酮隔开的芳香环，查尔酮的生物活性取决于这种独特的结构。已有研究表明，苯环上取代基的性质及其在母核结构中的构象对取代基的活性起着至关重要的作用。在一些具体的研究中发现，生物的变异会导致生物内部化学构象的变化，如环氧化或双键取代，会导致生物活性的降低。甾体化合物在医学上应用十分广泛，特别是甾体激素类药物，如肾上腺皮质激素能治疗或缓解胶原性疾病，也可以治疗过敏性休克等难治或危重疾病，对治疗阿狄森氏病等内分泌疾病也是不可缺少的药物。常见的甾体类抗炎药物有地塞米松(1)、二丙酸倍氯米松(2)、氟替卡松(3)、布地奈德(4)、莫米他松(5)、环索奈德(6)等，这些药物用于治疗与炎症相关的各种人类疾病。近几十年来大量研究表明，甾体药物在医疗领域中的应用范围不断扩大。随着对甾体化学研究的深入，科学家们发现在甾体母核或者侧链引进特别的官能团时，会使生成的甾体化合物有着独特的甚至超越母体化合物的生理活性，例如具有抗菌、抗病毒、抗炎以及抗肿瘤等多种生理活性。常见的甾体抗炎药分别为式(1)-(6)所示结构。r>孕烯醇酮是一种天然存在的神经甾体，由肾上腺和中枢神经系统的胆固醇合成，被认为是其他激素的前体，包括可的松、雌激素、睾酮和黄体酮。许多具有良好抗炎活性的中药的活性成分都含有孕烯醇酮，如川芎，具有很强的抗炎镇痛作用。肉桂酸是肉桂的主要化学成分之一。据报道，肉桂酸及其类似物苯乙烯酮具有良好的抗氧化和抗炎作用。两个或两个以上的天然产物结合在一起形成的杂交体，就形成了一个几乎取之不尽的、具有各种结构的新型化合物的宝库。潜在的期望是，将两种或两种以上功能活性物质的结构特征或它们的共价偶联结合成一个新型分子，可以增强或调节单个成分的所需特征，或出现了新的类型的性质。正是在这样的背景下，本专利技术研究和开发出一种新的具有良好的抗炎活性的甾体查尔酮及其酯类衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够克服现有的糖皮质激素化合物的活性不够高并且毒性大，其应用受到限制的缺陷的问题的甾体查尔酮及其酯类衍生物及甾体查尔酮及其酯类衍生物的制备方法和制备抗炎药物中的应用。本专利技术合成不同甾体查尔酮结构的化合物并将肉桂酸单体引入到该类化合物结构中，制备合成了一系列结构新颖的甾体查尔酮及其酯类衍生物，其具有良好的生物活性，更高的选择性，更低的毒性。本专利技术的上述技术目的通过以下技术方案实现：本专利技术提供了一种甾体查尔酮及其酯类衍生物，该衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R1为氢、卤基；R2为氢或C1-3烷氧基；R3为氢、卤基、苄氧基、巯甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。优选地，所述R1为氢、卤基。更优选地，所述R1为氢、氟基。优选地，所述R2为氢、甲氧基。优选地，所述R3为氢、溴基、氯基、氟基、苄氧基、巯甲基、甲基或甲氧基。上述甾体查尔酮及其酯类衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：S1：将式(Ⅱ)所示的取代苯甲醛、式(Ⅲ)所示的孕烯醇酮、碱溶液和有机溶剂混合，在25～36℃温度下，搅拌、反应24～72h后，过滤、洗涤、干燥得中间体1，所述取代苯甲醛和所述孕烯醇酮的摩尔比为1:1～1.5；S2：将中间体1、肉桂酸、EDCI和DMAP以及有机溶剂无水二氯甲烷混合，室温下搅拌，然后萃取溶液，浓缩并旋干，通过柱层析分离，重结晶、干燥即得所述甾体查尔酮及其酯类衍生物。所述碱溶液为无机强碱溶液；所述有机溶剂为醇溶液；所述有机溶剂为无水二氯甲烷溶液。本专利技术提供的制备方法可成功制备得到上述甾体查尔酮及其酯类衍生物，制备方法简单，产率高。优先地，所述无机强碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液；所述醇溶液为无水乙醇溶液。优选地，S2中通过TLC跟踪反应来确定化合物反应程度及反应时间。将TLC跟踪反应应用到本专利技术中，可简便地判断取代苯甲醛和孕烯醇酮是否被消耗完全，从而判断反应是否结束。常用的纯化手段均可应用于本专利技术中，优选地，S2中选用柱层析分离或重结晶的方法进行纯化。上述甾体查尔酮及其酯类衍生物在制备抗炎药物中的应用也在本专利技术的保护范围内。优选地，所述甾体查尔酮及其酯类衍生物在制备抗由相关疾病如类风湿性关节炎，哮喘病，慢性阻塞性肺疾病，心脏炎等等引起炎症的药物中的应用。优选地，所述的抗炎药物剂型包括片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术提供的甾体查尔酮及其酯类衍生物具有良好的生物活性和更低的毒性，所述甾体查尔酮及其酯类衍生物对LPS诱导RAW264.7细胞产生的NO具有明显的抑制作用，尤其化合物7的IC50值接近地塞米松，对RAW264.7细胞释放的炎症因子TNF-α、IL-6、PGE-2具有明显的抑制作用，并且对细胞的毒性低于地塞米松。本专利技术化合物制备简单，原料易得，同时具备良好的抗炎活性和更低的细胞毒性，在制备预防及治疗炎症相关的疾病的药物中有着重要意义。该化合物显示出比现有一线抗炎药物具有更低的毒性，在制备抗击炎症疾病的药物上有着广阔的应用前景。附图说明图1为本专利技术的甾体查尔酮及其酯类衍生物的结构式；图2为本专利技术在实施例1-9中制备的化合物及地塞米松对LPS诱导的RAW264.7细胞的活力影响对比柱形图；图3为本专利技术在实施例1-9中制备的化合物及地塞米松对LPS诱导RAW264.7细胞释放NO的影响对比柱形图；图4为本专利技术的在实施例1-9中制备的化合物7对LPS诱导RAW264.7细胞释放炎症因子IL-6,PGE-2，TNF-α的影响柱形图。具体实施方式以下通过具体的实施例进一步说明本专利技术的技术方案。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料，试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本专利技术的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本专利技术所要求保护的范围。实施例1：化合物1的合成本实施例提供的化合物1为：3β-3-苯基丙烯酸酯-孕甾-5-烯-17β-基-3’-(对苄氧基)-苯丙基-2’-烯-1’-酮，其结构式如下：化合物1的制备方法如下：(1)中间体1-1的制备：将取代苯甲醛：(2.12g)、、等摩尔数的孕烯醇酮(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甾体查尔酮及其酯类衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(I)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种甾体查尔酮及其酯类衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(I)所示，



其中，R1为氢、卤基；R2为氢或C1-3烷氧基；R3为氢、卤基、苄氧基、巯甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。


2.根据权利要求1所述的甾体查尔酮及其酯类衍生物，其特征在于，R1为氢、卤基。


3.根据权利要求2所述的甾体查尔酮及其酯类衍生物，其特征在于，R1为氢、氟基。


4.根据权利要求1所述的甾体查尔酮及其酯类衍生物，其特征在于，R2为氢、甲氧基。


5.根据权利要求1所述的甾体查尔酮及其酯类衍生物，其特征在于，R3为氢、氟基、溴基、氯基、苄氧基、巯甲基、甲基或甲氧基。


6.一种甾体查尔酮及其酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1：将式(Ⅱ)所示的取代苯甲醛、式(Ⅲ)所示的孕烯醇酮、碱溶液和有机溶剂混...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡晓锐，赵树林，辛岱珊，
申请(专利权)人：汕头大学医学院附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：广东;44