一种替格瑞洛控释片及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种替格瑞洛控释片及其制备方法，所述控释片包括片芯和膜控包衣系统，所述片芯包括占片芯总重30‑60wt％的替格瑞洛，所述控释片具有两个以上释药孔。本发明专利技术提供的替格瑞洛控释片，释放温和、持久，在20h基本能释放完全，并且能够对不同晶型的替格瑞洛均具有较好的释放效果，同时该控释片性能稳定，能够长时间存放，且制备工艺简单，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛控释片及其制备方法
本专利技术涉及一种替格瑞洛口服控释制剂及其制备方法，该控释制剂为多释药孔的单室渗透泵控释制剂。
技术介绍
替格瑞洛是一种新型的具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状，化学结构如式I所示：替格瑞洛是由阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的口服抗血小板凝集药物，2010年12月欧盟批准上市，商品名为Brilique，2011年7月美国FDA批准上市，2016年在日本上市。其临床疗效和安全性明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，无法服用替格瑞洛的患者才能使用氯吡格雷。替格瑞洛口服后迅速吸收，中位Tmax约为1.5小时。由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物ARC124910XX。药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。替格瑞洛的药代动力学呈线性(剂量1260mg范围内)，替格瑞洛和活性代谢产物(ARC124910XX)暴露量与剂量基本成正比。虽然临床研究中替格瑞洛显示出比氯吡格雷的优越性，但是也有一个明显的缺点就是替格瑞洛的平均T1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时，均小于12小时，因此，在12小时后替格瑞洛和活性代谢产物的剂量就会降至一半，所以须一天两次给药。替格瑞洛的药代动力学和药效学数据的相关性已经有文献进行了报道，研究显示保持一定的替格瑞洛的血浆浓度水平即可以提供90％或更大的血小板抑制率。目前上市的速释制剂血药浓度波动明显，为了降低波峰的血药浓度，市售剂量仅可维持12小时的药效，需要一日二次给药以保证药物的疗效。对于一个可快速逆转的药物而言，过高剂量会增加室性间歇(Ventricularpauses)的发生率，而漏服药物导致血药浓度过低很可能增加患者急性血栓形成的风险，导致心梗或中风。替格瑞洛为白色或类白色至淡粉红色粉末。在pH7.4下，logP(n-辛醇/水)为4.5左右。在pH1.0～pH7.4之间的生理pH环境中其溶解性不受pH影响，均在10μg/ml左右，属于难溶性药物；有研究显示本品在体内的渗透性为51％左右，属中等渗透性，但因小于90％，故属于BCSIV类(低溶解性低渗透性)。替格瑞洛常规制剂的剂量为90mg，一天两次。如果设计一天一次的控释制剂，则剂量需为180mg，根据生物剂学换算其剂量数(dosenumber)为72。一般来说，口服药物的剂量数超过20的制剂产品属于较难开发的产品，而其控释制剂产品更难开发。专利CN101505754A公布了一种包括三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物的适于口服给药的组合物，所述的药物组合物包含替格瑞洛和其他药学上可接受的辅料。目前已上市销售的原研制剂就是采用该专利中的实施例制备，其辅料包括：甘露醇、二水合磷酸氢钙、羟丙纤维素、淀粉羧基乙酸钠和硬脂酸镁，该制剂采用湿法制粒工艺，规格为90mg。专利CN102657629A公布了替卡格雷控释片系统及其制备方法，该专利技术通过控制原料药的粒径，同时配与一定量的高分子聚合物，通过湿法制粒法，制成骨架型的控释片。但是由于替格瑞洛难溶于水，而高分子聚合物会进一步阻滞药物释放，不适合制备难溶性药物的控释制剂。专利CN103860504A提供了口服给药的替卡格雷缓控释制剂，该专利技术通过加入骨架材料或通过包衣技术制备了骨架型控释片、控释包衣片、控释微丸胶囊，并阐述了以释放度为评价指标以及释放度测定方法，但未公布各实施例的释放度结果。专利CN103520164A和CN105998026A涉及包含由替卡格雷、药用控释材料与其他药用辅料组成的控释制剂。该控释制剂分为速释和控释两部分，可以是经双层压片机压制成的双层片，或是由控释药物做片芯、速释药物作外部分包衣的片剂，或是由速释和控释两部分微丸组成的控释胶囊剂。专利CN103520164A还涉及采用β-环糊精包合提高药物溶解性，改善生物利用度。这些专利技术的控释制剂即能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度，具有更理想的治疗效果，但所述的技术处方工艺复杂，需要双层压片机或双工位胶囊填充剂等高端设备，不利于大生产。专利CN108210498A公布了一种可掰开的替格瑞洛控释制剂，所述的控释制剂适用于每日口服一次，同时片剂在破坏后可以达到迅速释药的效果，片芯采用与原研专利相同处方，在外层分别包裹控释层、肠溶层和含药层，该技术非常复杂，且整体工序时间较长，同样不利于大生产。替格瑞洛是难溶性药物，制备其控释制剂的同时首先应提高其溶解度，改善生物利用度，由于设计的控释制剂剂量较大，采用β-环糊精包合或固体分散体技术，所需的β-环糊精或固体溶剂的用量一般为活性成分的1～10倍重量份，导致产品的制剂尺寸过大，显然是不合适的。难溶性药物的渗透泵制剂通常采用双室渗透泵制剂，即由药物层和推动层组成，一般药物层：推动层的重量比为1:2～1:3，这样同样无法达到期望的制剂尺寸，故双室渗透泵制剂更适合小剂量的难溶性药物。因此，有必要研发一种适用于大剂量难溶性药物替格瑞洛的控释制剂，以达到理想稳定的缓慢释药速率。与此同时，现有的替格瑞洛制剂存在释放速度过快、不持久，释放不完全，每日给药次数多，剂量大，且不能对不同晶型的替格瑞洛均保持一致的释放效果，同时现有的替格瑞洛制剂不稳定，不能长期存放，且制剂的制备过程复杂，不利于工业化大生产。
技术实现思路
专利技术要解决的问题为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种替格瑞洛控释片，所述替格瑞洛控释片释放温和、持久，在20h基本能释放完全，并且能够对不同晶型的替格瑞洛均具有较好的释放效果，同时该控释片性能稳定，能够长时间存放，制备工艺简单，适于工业化生产。用于解决问题的方案为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种替格瑞洛控释片，所述控释片包括片芯和膜控包衣系统，所述片芯包括占片芯总重30-60wt％的替格瑞洛，所述控释片具有两个以上释药孔。优选的，所述片芯还包括促渗剂和渗透压活性剂。优选的，所述替格瑞洛含量为150～200mg，粒径为50μm以下。优选的，所述膜控包衣系统包括成膜材料和增塑剂，所述成膜材料占控释片的质量百分比为1～30％，所述增塑剂占控释片的质量百分比为0.1～10％。更优选的，所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素和聚丙烯酸树脂中的一种或几种，优选为醋酸纤维素；所述增塑剂选自聚乙二醇、油酸和柠檬酸三乙酯中的一种或几种，优选为聚乙二醇。优选的，所述促渗剂选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、非纤维素多糖类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐类、海藻酸及其盐类、聚氧乙烯、羟甲基纤维素中的一种或几种，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛控释片，其特征在于，所述控释片包括片芯和膜控包衣系统，所述片芯包括占片芯总重30-60wt％的替格瑞洛，所述控释片具有两个以上释药孔。/n

【技术特征摘要】
20200507 CN 20201037807061.一种替格瑞洛控释片，其特征在于，所述控释片包括片芯和膜控包衣系统，所述片芯包括占片芯总重30-60wt％的替格瑞洛，所述控释片具有两个以上释药孔。


2.如权利要求1所述的一种替格瑞洛控释片，其特征在于，所述片芯还包括促渗剂和渗透压活性剂。


3.如权利要求1所述的一种替格瑞洛控释片，其特征在于，所述替格瑞洛含量为150～200mg，粒径为50μm以下。


4.如权利要求1所述的一种替格瑞洛控释片，其特征在于，所述膜控包衣系统包括成膜材料和增塑剂，所述成膜材料占控释片的质量百分比为1～30％，所述增塑剂占控释片的质量百分比为0.1～10％。


5.如权利要求4所述的一种替格瑞洛控释片，其特征在于，所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素和聚丙烯酸树脂中的一种或几种，优选为醋酸纤维素；所述增塑剂选自聚乙二醇、油酸和柠檬酸三乙酯中的一种或几种，优选为聚乙二醇。


6.如权利要求2所述的一种替格瑞洛控释片，其特征在于，所述促渗剂选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、非纤维素多糖类、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐类、海藻酸及其盐类、聚氧乙烯、羟甲基纤维素中的一种或几种，优选为羟乙基纤维素。


7.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒欣，董海红，陈磊，陆平波，
申请(专利权)人：江苏艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32