使用靶基因表达的数学建模评估JAK-STAT3细胞信号传导途径活性制造技术

本发明专利技术涉及用于推测对象中JAK‑STAT3细胞信号传导途径活性的计算机执行的方法，其中所述推测基于在对象样品中测量的JAK‑STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平。本发明专利技术进一步涉及用于推测对象中JAK‑STAT3细胞信号传导途径活性的装置、非暂时性存储介质和计算机程序。本发明专利技术进一步涉及用于测量对象样品中JAK‑STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平的试剂盒，用于推测对象中JAK‑STAT3细胞信号传导途径活性的试剂盒，以及这些试剂盒在进行所述方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用靶基因表达的数学建模评估JAK-STAT3细胞信号传导途径活性专利
本专利技术一般地涉及生物信息学、基因组处理、蛋白质组处理以及相关领域。更具体地，本专利技术涉及一种通过数字处理设备推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测基于在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平。本专利技术还涉及一种推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的设备，其包含配置为执行该方法的数字处理器，及涉及一种推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的非暂时存储介质，其存储可由数字处理装置执行以实施所述方法的指令，以及涉及推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机程序，其包含当所述计算机程序在数字处理装置上运行时使该数字处理装置执行所述方法的程序代码模块(programcodemeans)。本专利技术进一步涉及测量对象样品中JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因表达水平的试剂盒，涉及推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的试剂盒，以及所述试剂盒在执行该方法中的应用。专利技术背景基因组和蛋白质组分析在医学领域例如肿瘤学领域已经被充分认知且具有潜在的临床应用希望，其中已知多种癌症与基因组突变/变异和/或特定基因的高或低表达水平的特定组合相关，在癌症的生长和进化例如细胞增殖和转移中起作用。STAT3是一种可诱导转录因子，其调节免疫应答和癌症中涉及的许多基因的表达。对癌症进展至关重要的生物学过程是由JAK信号转导物和STAT3信号传导的激活物介导的。在细胞核中，STAT3与基因的启动子结合并诱导遗传程序，该程序促进癌症进展所需的各种细胞过程(也参见图1，其基于YuH.etal.,“STATsincancerinflammationandimmunity:aleadingroleforSTAT3”,NatureReviewsCancer,Vol.9,No.11,November2009,pages798-809)。关于在例如癌症中JAK-STAT3的信号传导，重要的是能检测异常JAK-STAT3信号传导活性以便能够正确选择靶向药物治疗。目前正在开发抗JAK-STAT3疗法(见YueP.andTurksonJ.,“TargetingSTAT3incancer:howsuccessfularewe？”,ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,Vol.18,No.1,pages45-56)。但是，目前尚无可用于评估关于JAK-STAT3细胞信号传导途径活性的功能状态的临床检测，例如其活跃(active)状态表示与其不活跃(passive)状态相比更有可能是肿瘤促进性的。因此期望能够改善鉴定患有疾病如癌症或免疫失调的患者的可能性，所述癌症如乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌，所述免疫失调至少部分是由JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常活性引起的，因此这些患者可能应答JAK-STAT3细胞信号传导途径的抑制剂。专利技术概述根据本专利技术的一个主要方面，上述问题通过一种计算机执行方法得以解决，所述方法通过数字处理装置推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，其中所述推测包括：接收在对象样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个靶基因的表达水平，确定所述对象样品中JAK-STAT3转录因子(TF)元件的活性水平，所述JAK-STAT3TF元件控制所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的转录，所述确定基于评估将所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平与JAK-STAT3TF元件的活性水平相关联的经校准的数学模型途径，以及基于确定的所述对象样品中所述JAK-STAT3TF元件的活性水平，推测所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：AKT1，BCL2，BCL2L1，BIRC5，CCND1，CD274，CDKN1A，CRP，FGF2，FOS，FSCN1，FSCN2，FSCN3，HIF1A，HSP90AA1，HSP90AB1，HSP90B1，HSPA1A，HSPA1B，ICAM1，IFNG，IL10，JunB，MCL1，MMP1，MMP3，MMP9，MUC1，MYC，NOS2，POU2F1，PTGS2，SAA1，STAT1，TIMP1，TNFRSF1B，TWIST1，VIM和ZEB1，优选选自：BCL2L1，BIRC5，CCND1，CD274，FOS，HIF1A，HSP90AA1，HSP90AB1，MMP1和MYC，或者：BCL2L1，CD274，FOS，HSP90B1，HSPA1B，ICAM1，IFNG，JunB，PTGS2，STAT1，TNFRSF1B和ZEB1。在此，TF元件的“活性水平”表示所述TF元件关于其靶基因的转录的活性的水平。本专利技术基于专利技术人的创新，即鉴别在JAK-STAT3细胞信号传导途径中发生的作用的合适方法可以基于测量JAK-STAT3细胞信号传导途径的信号传导输出，其例如是靶基因的转录，其受由JAK-STAT3细胞信号传导途径控制的JAK-STAT3转录因子(TF)元件控制。专利技术人的这项创新假设TF活性水平在样品中处于准稳定状态，可以例如通过JAK-STAT3靶基因的表达值检测。已知在本文中作为目标的JAK-STAT3细胞信号传导途径控制人体许多细胞类型的许多功能，例如增殖、分化和创伤愈合。关于病理性失调如癌症(例如乳腺癌，宫颈癌，子宫内膜癌，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌)，异常JAK-STAT3细胞信号传导活性起重要作用，其可在靶基因的表达谱中检测及因此通过经校准的数学途径模型加以利用。本专利技术使得可以通过以下方式确定对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性：(i)确定对象样品中JAK-STAT3TF元件的活性水平，其中所述确定基于评估经校准的数学模型，该模型将JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因(其转录由JAK-STAT3TF元件控制)的表达水平与JAK-STAT3TF元件的活性水平相关联，及(ii)基于确定的对象样品中所述JAK-STAT3TF元件的活性水平，推测所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性。这优选可以改良鉴定患有疾病的患者的可能性，所述疾病例如癌症如乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌，其至少部分由JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常活性引起，及因此所述患者可能应答JAK-STAT3细胞信号传导途径的抑制剂。在特定实施方案中，治疗决定可以基于特定的JAK-STAT3细胞信号传导途径活性。在一个特定实施方案中，可以将JAK-STAT3细胞信号传导状态设置为JAK-STAT3细胞信号传导途径为活跃的几率的截止值，为例如10:1、5:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5或1:10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由数字处理装置执行的用于推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测包括：/n接收在所述对象的样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平，/n确定所述对象的样品中JAK-STAT3转录因子(TF)元件的活性水平，所述JAK-STAT3 TF元件控制所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的转录，所述确定基于评估将所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平与JAK-STAT3 TF元件的活性水平相关联的经校准的数学途径模型，以及/n基于在所述对象的样品中确定的所述JAK-STAT3 TF元件的活性水平推测所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，/n其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC，或者选自：BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171002 EP 17194293.11.一种由数字处理装置执行的用于推测对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测包括：
接收在所述对象的样品中测量的JAK-STAT3细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平，
确定所述对象的样品中JAK-STAT3转录因子(TF)元件的活性水平，所述JAK-STAT3TF元件控制所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的转录，所述确定基于评估将所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因的表达水平与JAK-STAT3TF元件的活性水平相关联的经校准的数学途径模型，以及
基于在所述对象的样品中确定的所述JAK-STAT3TF元件的活性水平推测所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性，
其中所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因选自：BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC，或者选自：BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1。


2.权利要求1的方法，其中所述三个和更多个JAK-STAT3靶基因包括选自：BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC的六个或更多个JAK-STAT3靶基因，或者选自：BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1的六个或更多个JAK-STAT3靶基因。


3.权利要求1或2的方法，其中选自BCL2L1、BIRC5、CCND1、CD274、FOS、HIF1A、HSP90AA1、HSP90AB1、MMP1和MYC的所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因是基于它们在实体瘤、优选上皮样品中区分JAK-STAT3细胞信号传导途径活性是活跃的还是非活跃的能力而选择的，和/或被用于在实体瘤、优选肺样品上校准的经校准的数学途径模型中，或者其中选自BCL2L1、CD274、FOS、HSP90B1、HSPA1B、ICAM1、IFNG、JunB、PTGS2、STAT1、TNFRSF1B和ZEB1的所述三个或更多个JAK-STAT3靶基因是基于它们在血液样品中区分JAK-STAT3细胞信号传导途径活性是活跃的还是非活跃的能力而选择的，和/或被用于在血液样品上校准的经校准的数学途径模型中。


4.权利要求1的方法，进一步包括：
基于推测的所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性确定所述对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径是否异常运行。


5.权利要求4的方法，进一步包括：
为所述对象推荐处方药物，以校正JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常运行，
其中如果基于推测的JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性确定JAK-STAT3细胞信号传导途径在所述对象中异常运行，则进行所述推荐。


6.权利要求4或5的方法，其中所述JAK-STAT3细胞信号传导途径的异常运行是其中JAK-STAT3细胞信号传导途径在所述对象中作为肿瘤促进物的运行。


7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述方法被用于至少一项以下活动中：
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的诊断；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的预后；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的药物处方；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的药物功效预测；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的不良反应的预测；
监测药物功效；
药物开发；
测定开发；
途径研究；
癌症分期；
基于推测的对象中JAK-STAT3细胞信号传导途径的活性的临床试验对象招募；
要进行的后续检测的选择；和
伴随诊...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦蒙，W·F·J·费尔哈格，A·范德斯托尔佩，R·韦尔特，
申请(专利权)人：皇家飞利浦有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL