氨曲南衍生物及其用途制造技术

本文公开了氨曲南衍生物，使用所述氨曲南衍生物(特别是其与β‑内酰胺酶抑制剂组合)的治疗方法，以及其药物组合物。所述氨曲南衍生物可以口服施用以提供口服生物可利用的氨曲南。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨曲南衍生物及其用途本申请根据35U.S.C.§119要求于2017年10月2日提交的第62/566,909号美国临时申请的权益，所述申请通过援引整体并入本文。领域本公开内容涉及氨曲南衍生物和其药物组合物，以及所述氨曲南衍生物治疗细菌感染的用途。所述氨曲南衍生物可以口服施用以提供口服生物可利用的氨曲南。
技术介绍
氨曲南是主要用于治疗革兰氏阴性菌的单巴坦抗生素。氨曲南具有不良口服生物利用率，并且因此被静脉内施用、肌内施用或通过吸入施用。
技术实现思路
根据本专利技术，化合物具有式(1)的结构：其中，每个R1独立地选自C1-6烃基，或者每个R1与每个R1键合的偕碳原子形成C3-6环烃基环、C3-6杂环烃基环、取代的C3-6环烃基环或取代的C3-6杂环烃基环；R2选自单键、C1-6烷二基、C1-6杂烷二基、C5-6环烷二基、C5-6杂环烷二基、C6芳烃二基、C5-6杂芳烃二基、取代的C1-6烷二基、取代的C1-6杂烷二基、取代的C5-6环烷二基、取代的C5-6杂环烷二基、取代的C6芳烃二基和取代的C5-6杂芳烃二基；R3选自C1-6烃基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、取代的C5-6环烃基、取代的C5-6杂环烃基、取代的C5-6芳基和取代的C5-6杂芳基，其中，R4选自氢、C1-8烃基、C1-8杂烃基、C5-8环烃基、C5-8杂环烃基、C5-10环烃基烃基、C5-10杂环烃基烃基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烃基、C5-10杂芳基烃基、取代的C1-8烃基、取代的C1-8杂烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C5-8杂环烃基、取代的C5-10环烃基烃基、取代的C5-10杂环烃基烃基、取代的C6-8芳基、取代的C5-8杂芳基、取代的C7-10芳基烃基和取代的C5-10杂芳基烃基；R5选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基；R6选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基；以及R7选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基。根据本专利技术，药物组合物包含本专利技术的化合物和药物可接受的媒介物。根据本专利技术，治疗患者中的细菌感染的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物。根据本专利技术，治疗患者中的细菌感染的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本专利技术的药物组合物。根据本专利技术，合成氨曲南的衍生物的方法包括：在碱的存在下使3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯和氯磺酰氧基酯反应以提供相应的((2R,3R)-4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁烷-2-基)磺酰氧基酯；氢化所述((2R,3R)-4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁烷-2-基)磺酰氧基酯以提供相应的(2R,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸酯；以及在环化剂的存在下环化所述(2R,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸酯以提供相应的β-内酰胺。根据本专利技术，合成氨曲南的衍生物的方法包括：在碱的存在下使(2S,3R)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)-氨基)丁酸叔丁酯和氯磺酰氧基酯以提供相应的(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸叔丁酯；以及在环化剂的存在下环化所述(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((磺酰氧基)氨基)丁酸叔丁酯以提供相应的β-内酰胺。现在参考某些化合物和方法。公开的实施方案不旨在限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有替代物、修改和等同物。附图说明本领域技术人员将理解，本文描述的附图仅出于说明目的。附图不旨在限制本公开内容的范围。图1示出了由本公开内容提供的合成氨曲南衍生物的某些步骤。所述步骤对应于实施例20至实施例24中公开的那些。图2示出了由本公开内容提供的合成氨曲南衍生物的某些步骤。所述步骤对应于实施例30至实施例34中公开的那些。图3示出了由本公开内容提供的合成氨曲南衍生物的某些步骤。所述步骤对应于实施例2和实施例27中公开的那些。具体实施方式不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示部分或取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。“烃基”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到的饱和或不饱和的、支链或直链的单价烃基团。烃基基团的实例包括：甲基；乙基类(ethyls)，例如，乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基类(propyls)，例如，丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基，等等；丁基类(butyls)，例如，丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。术语“烃基”包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即，仅具有碳-碳单键的基团，具有一个或多个碳-碳双键的基团，具有一个或多个碳-碳三键的基团，以及具有碳-碳单键、双键和三键的组合的基团。若旨在特定的饱和水平，使用术语烷基、烯基和炔基。烃基基团可以是C1-6烃基、C1-5烃基、C1-4烃基、C1-3烃基、乙基或甲基。“烃氧基”是指基团-OR，其中，R是如本文定义的烃基。烃氧基基团的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烃氧基基团可以是C1-6烃氧基、C1-5烃氧基、C1-4烃氧基、C1-3烃氧基、乙氧基或甲氧基。“芳基”本身或作为另一个取代基的一部分，是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171002 US 62/566,9091.式(1)的化合物：



其中，
每个R1独立地选自C1-6烃基，或者每个R1与每个R1键合的偕碳原子形成C3-6环烃基环、C3-6杂环烃基环、取代的C3-6环烃基环或取代的C3-6杂环烃基环；
R2选自单键、C1-6烷二基、C1-6杂烷二基、C5-6环烷二基、C5-6杂环烷二基、C6芳烃二基、C5-6杂芳烃二基、取代的C1-6烷二基、取代的C1-6杂烷二基、取代的C5-6环烷二基、取代的C5-6杂环烷二基、取代的C6芳烃二基和取代的C5-6杂芳烃二基；
R3选自C1-6烃基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、取代的C5-6环烃基、取代的C5-6杂环烃基、取代的C5-6芳基和取代的C5-6杂芳基，其中，
R4选自氢、C1-8烃基、C1-8杂烃基、C5-8环烃基、C5-8杂环烃基、C5-10环烃基烃基、C5-10杂环烃基烃基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烃基、C5-10杂芳基烃基、取代的C1-8烃基、取代的C1-8杂烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C5-8杂环烃基、取代的C5-10环烃基烃基、取代的C5-10杂环烃基烃基、取代的C6-8芳基、取代的C5-8杂芳基、取代的C7-10芳基烃基和取代的C5-10杂芳基烃基；
R5选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基；
R6选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基；以及
R7选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中每个取代基独立地选自-OH、-CN、-CF3、-OCF3、＝O、-NO2、C1-6烃氧基、C1-6烃基、-COOR、-NR2和-CONR2；其中每个R独立地选自氢和C1-6烃基。


3.如权利要求1所述的化合物，其中R5、R6和R7中的每一个是氢。


4.如权利要求1所述的化合物，其中，
R5和R6中的每一个是氢；以及
R7选自氢、C1-6烃基、C1-6杂烃基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。


5.如权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立地是C1-6烃基，或者每个R1与每个R1键合的偕碳原子一起形成C3-6环烃基环或取代的C3-6环烃基环。


6.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自单键、C1-6烃基、C1-2烷二基和取代的C1-2烷二基。


7.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NH-R4和-CH(-NH2)(-R4)；其中R4如式(1)所定义，或每个R4可以选自氢和C1-8烃基。


8.如权利要求1所述的化合物，其中R3是-C(O)-O-R4，并且R4选自氢和C1-8烃基。


9.如权利要求1所述的化合物，其中R3是-C(O)-O-R4；其中R4选自C1-8烃基、C1-8杂烃基、C5-7环烃基、C5-7杂环烃基、C6芳基、C7-9芳基烃基、取代的C1-8烃基、取代的C1-8杂烃基、取代的C5-6环烃基、取代的C5-6杂环烃基、取代的C6芳基和C7-9芳基烃基。


10.如权利要求1所述的化合物，其中，
R2是单键；
R3是C1-3烃基；
每个R1与每个R1键合的偕碳原子一起形成C4-6杂环烃基环或取代的C4-6杂环烃基环
R5和R6中的每一个是氢；以及
R7选自氢、C1-6烃基、C1-6杂烃基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。


11.如权利要求1所述的化合物，其中，
每个R1是甲基；
R2选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-和1,2-苯-二基；
R3选自-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NHR4和-CH(-NH2)(-R4)，其中R4选自C1-8烃基、C1-8杂烃基、C7-9芳基烃基和C5-7杂环烃基；
R5和R6中的每一个是氢；以及
R7选自氢、C1-6烃基、C1-6杂烃基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。


12.如权利要求1所述的化合物，其中，
每个R1是甲基；
R2选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-和1,2-苯-二基；
R3选自-C(O)-O-R4，其中R4选自C1-8烃基、C1-8杂烃基、C7-9芳基烃基和C5-7杂环烃基；
R5和R6中的每一个是氢；以及
R7选自氢、C1-6烃基、C1-6杂烃基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。


13.如权利要求1所述的化合物，其中，
每个R1是甲基；
R2选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-和1,2-苯-二基；
R3选自-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NHR4和-CH(-NH2)(-R4)；其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基；
R5和R6中的每一个是氢；以及
R7选自氢、C1-6烃基、C1-6杂烃基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。


14.如权利要求1所述的化合物，其中，
每个R1是甲基；
R2选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-和1,2-苯-二基；
R3选自-C(O)-O-R4，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·M·戈登，马修·A·J·邓克顿，约翰·弗罗因德，
申请(专利权)人：阿里萨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US