用于管理细胞激素释放症候群的A3腺苷受体配体制造技术

本发明专利技术公开一种在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法，所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于管理细胞激素释放症候群的A3腺苷受体配体
本专利技术是有关于一种免疫疗法，特别是有关于一种A3腺苷受体配体在治疗免疫学并发症中的治疗用途。
技术介绍
下面列出了被认为与当前公开的目标相关的参考文献：-丹尼尔W.李等人，细胞激素释放症候群的诊断和治疗的最新概念，血液期刊，124(2)：188-195(2014)；-米勒、维多利亚和帕萨姆萨潘迪，识别和治疗细胞激素释放症候群，肿瘤护理论坛，44(2)125，匹兹堡，邮编15275，肿瘤护理学会，2017年。本文对上述参考文献的认知不应被理解为意指这些参考文献以任何方式与本文公开的目标的可专利性相关。背景免疫疗法利用免疫系统机制抵抗癌症。一种有前瞻性的技术使用过继细胞转移(ACT)，其中对免疫细胞进行修饰以识别和攻击其肿瘤。ACT的一个例子是当患者自身的细胞毒性T细胞或供体的T细胞经过工程改造以表达针对在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(CART细胞)。然而，由这种免疫肿瘤学治疗引起免疫活性的过度刺激可能导致细胞激素相关的毒性，被称为细胞激素释放症候群(CRS)或细胞激素风暴。迄今为止，皮质类固醇、生物疗法(如抗IL6疗法和抗炎药)正被评估用于控制免疫肿瘤药物患者的细胞激素释放症候群。然而，类固醇有影响治疗的风险，使患者面临败血症和机会性感染的危险中。与CRS相比，抗炎药在管理大量促炎细胞激素方面效果较差。CRS在过继T细胞疗法和抗体给药中的风险越来越大。发现免疫抑制可有效治疗CRS，但它与免疫疗法的最初目标相矛盾。丹尼尔W.李等人，描述CRS诊断和管理的最新概念。其中包括丹尼尔李等人，提出一种积极主动的管理策略，所述策略结合了分级系统和治疗算法，用于在对风险最高的患者进行早期免疫抑制，同时避免由于降低抗肿瘤功效的潜在风险而导致不必要的免疫抑制。米勒、维多利亚和帕萨姆萨潘迪将嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法描述为治疗血液系统恶性肿瘤和CART细胞输注后的不良事件的一种有前途的工具，主要包括细胞激素释放综合征(CRS)。米勒、维多利亚和帕萨姆萨潘迪专注于CRS的成效系统。
技术实现思路
根据其第一目的，本揭示提供一种在进行免疫疗法治疗，特别是免疫肿瘤疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法。所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A3腺苷受体(A3AR)配体，所述A3腺苷受体(A3AR)配体可有效地管理下述中的一个或多个：(i)至少一种发炎细胞激素的水平和(ii)至少一种CRS症状；其中所述管理对所述免疫疗法的治疗无明显影响。根据其第二目的，本揭示提供一种A3AR配体，用于在接受免疫疗法治疗的一受试者中管理CRS，所述管理包括以下一种或多种：(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平和(ii)管理至少一种CRS症状；其中所述管理不会显著影响所述免疫疗法的治疗。最后，根据其第三目的，本揭示提供一种用于在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理CRS的药物组合物，所述组合物包含生理上可接受的载体和治疗有效剂量的A3AR配体。在接受免疫治疗的受试者中，用于CRS管理的药物成分通常附有在所述症候群中使用所述成分的说明。具体实施方式本揭示基于以下发现：A3AR能够显着降低受试者的细胞激素净水平，这些受试者具有尤其通过细胞激素活化而表现出的病症。对于各种细胞激素来说，上述净水平的降低通常是同时发生的。本文所用术语“同时”应被理解为在重复的血液试验中可以观察到的各种细胞激素(换句话说，重复的血液试验将见证各种细胞激素的减少)。具体地说，专利技术人已经设想，这种对细胞激素净水平的显着影响可以用于有效地管理在免疫疗法治疗期间，特别是在免疫肿瘤学治疗期间表现出来的危及生命的细胞激素释放症候群(CRS)，也称为细胞激素风暴。细胞激素释放症候群(CRS)包括任何与细胞激素释放相关的毒性，或任何由超敏或超反应性免疫反应引起的非抗原特异性毒性。过度反应被认为是与免疫疗法前观察到的变化不同的任何变化。有时，CRS与淋巴细胞(如B细胞、T细胞和自然杀手(NK)细胞)及/或髓细胞(如巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞)的激活及/或释放有关。在经过抗CD#、抗CD52、抗CD20和TGN1412单克隆抗体治疗后观察到CRS。一种严重形式的CRS被称为细胞激素风暴，有时可能危及生命。通常，细胞激素风暴包括发炎介质的过度释放，以响应病原体和免疫损伤对T细胞和巨噬细胞的刺激。在细胞激素风暴期间，白细胞介素(如IL-1、IL-6、IL-1)、肿瘤坏死因子-α和其他发炎循环介质的水平暴增而无法控制。因此，本揭示公开了一种在接受免疫疗法的一受试者中管理CRS的方法、用途和组合物。所述方法、用途和组合物利用A3AR配体有效地管理下列中的一个或多个：(i)至少一种发炎细胞激素的水平和(ii)至少一种CRS症状；这不会显着影响所述免疫疗法的治疗。在本揭示的上下文中，所用术语管理或控制是指在接受免疫疗法治疗的受试者中管理总体细胞激素水平，而不显着损害免疫疗法的有效性。优选地，在向具有细胞激素风暴的受试者施用A3AR配体后，包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、MIP-1α、MCP-1在内的细胞激素的总体水平将降低。从而达到在各种发炎细胞激素之间的平衡，从而防止或减轻如前所述的施用之前细胞激素风暴的毒性影响、疗程中的威胁或生命的影响。有时，这种平衡会表现为稳定的总体细胞激素水平，与免疫疗法治疗前和严重CRS发生前的总体细胞激素水平相当，即使并非所有细胞激素水平都受到施用A3AR配体的类似影响。具体地，CRS的管理是在一个接受免疫疗法的受试者身上进行的。在本揭示的上下文中，当提及正在接受治疗时，应理解为是指在向受试者提供免疫疗法治疗之前、之后或之中施用A3AR配体的治疗。当一受试者正在接受一项涉及多种免疫治疗剂的治疗流程下的治疗时，“之前”可指治疗流程开始前的治疗，即患者尚未接受任何免疫疗法的治疗，也可指在进行中的免疫疗法的治疗流程中，在一次或多次给药免疫疗法药物之前给药所述配体(所述流程可包括在一个治疗期内的几次免疫治疗药物给药，例如每日、每周、每月等)。类似地，在免疫疗法治疗期间给予配体可以指的是与免疫治疗剂同时施用A3AR配体，或在两次连续施用免疫治疗剂之间施用A3AR配体。而配体的施用在免疫治疗剂给药后，可以指配体的施用在免疫治疗剂给药后或整个免疫疗法的治疗流程结束后。在提及免疫疗法时，应理解的是通过向受试者提供涉及刺激、增强或降低(取决于正在治疗的疾病)受试者免疫系统和反应的免疫调节治疗流程，用于治疗、预防或减轻疾病的任何医疗干预。在一些实施例中，但不限于此，免疫疗法包括免疫调节方案，其涉及施用任何一种或多种单克隆抗体、输注细胞及/或应用过继T细胞治疗，例如单克隆细胞过继治疗。在一些实施例中，免疫疗法包括利用嵌合抗原受体(CARs)及/或嵌合T细胞(CAR-T)。在一些实施例中，免疫疗法选自嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法、双特本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法，其特征在于：所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170917 IL 2545351.一种在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)的方法，其特征在于：所述方法包括︰向所述受试者施用一定量的一A3腺苷受体(A3AR)配体，所述A3腺苷受体(A3AR)配体可有效地管理下述中的一个或多个：(i)至少一种发炎细胞激素的水平，和(ii)至少一种CRS症状；其中所述管理对所述免疫疗法的治疗无明显影响。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述施用包括：在所述免疫疗法之前、同时或之后施用A3AR。


3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：与所述至少一种发炎细胞激素的一参考水平相比，所述A3AR配体的所述定量有效地提供所述至少一种发炎细胞激素的所述水平的一统计显着净变化。


4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素的参考水平是所述受试者在施用A3AR配体之前获得的一外周血样本中所述至少一种发炎细胞激素的所述水平。


5.如权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素选自于由TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6、IL-13、MIP1α、gp130、嗜酸性粒细胞趋化激素及其任何组合所组成的群组。


6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述至少一种发炎细胞激素是IL-6。


7.如权利要求1至6任一项所述的方法，其特征在于：所述至少一种CRS症状选自于由疲劳、发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹、腹泻、呼吸急促、低氧血症、心动过速、脉搏压增高、低血压、心输出量增加、潜在的心输出量减少、D-二聚体升高、血纤维蛋白原性贫血、氮质血症、转氨酶炎、高胆红素血症、精神错乱、谵妄、寻字困难、坦率性失语、幻觉、震颤、动幅障碍、步态改变、癫痫发作和上述任何一种症状的组合所组成的群组。


8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其特征在于：所述免疫疗法选自嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法、单克隆抗体疗法和单核细胞过继免疫疗法、抗PD-1疗法。


9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述免疫疗法包括CAR-T细胞治疗。


10.如权利要求1至9任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：施用至被诊断患有癌症的一受试者。


11.如权利要求1至10任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：施用至被诊断患有血液癌症的一受试者。


12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述血液癌症是与CD19表达相关的癌症，例如B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞早幼粒细胞白血病、原发性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、GC(生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、NGC(非生殖器中心)-弥漫性大B细胞淋巴瘤、转移的滤泡淋巴瘤、双感染弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性疾病、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合症、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤和华氏巨球蛋白血症。


13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述癌症是慢性淋巴细胞性白血病。


14.如权利要求1至13任一项所述的方法，其特征在于：所述A3AR配体选自(i)A3AR激动剂；及(ii)A3AR变构增强剂。


15.如权利要求14所述的方法，其特征在于：所述A3AR激动剂如下式(V)：



其中，X1是RaRbNC(＝O)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自于由氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基及C3-C10环烷基所组成的群组；
R2选自于由氢、卤基、C1-C10烷氧基、氨基，C2-C10烯基及C2-C10炔基所组成的群组；以及
R5选自于由R-和S-1-苯乙基、未取代的苄基以及在一个或多个位置被一取代基取代的苄基所组成的群组，所述取代基选自于由C1-C10烷基、氨基、卤基、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、C1-C10烷氧基及磺基所组成的群组；以及
其药学上可接受的盐。


16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述A3AR激动剂选自于由下列所组成的群组：N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘芐基)腺苷-5'-(N-甲基脲酰胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6-(3-碘芐基)-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺(Cl-IB-MECA)。


17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：所述A3AR激动剂是IB-MECA。


18.如权利要求14所述的方法，其特征在于：所述A3AR是A3AR变构增强剂。


19.如权利要求18所述的方法，其特征在于：所述A3AR变构增强剂是式(VII)的咪唑喹啉衍生物：



其中，R1表示在芳香环上任选地被一个或多个取代基所取代的芳基或烷芳基，所述取代基选自于由以下所组成的群组：C1-C10烷基、卤基、C1-C10链烷醇、羟基、C1-C10酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10硫代烷氧基、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、吡啶硫基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硫代基、C1-C10烷硫基、乙酰氨基和磺酸；或所述取代基可以一起与所述芳基形成稠合的环烷基或环烯基，所述环烷基或环烯基任选地包含一个或多个杂原子；只要所述芳基不是未取代的苯基；
R2'代表氢或一选自于由下述组成的群组的取代基：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C4-C10环烷基、C4-C10环烯基、五元至七元杂环芳香环、C5-C15稠合的环烷基、双环芳香环或杂环芳香环、C1-C10烷基醚、氨基、肼基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷醇、C1-C10酰基、C1-C10硫代烷氧基、吡啶硫基、硫代基、C1-C10烷硫基、乙酰氨基和磺酸；以及
其药学上可接受的盐。


20.如权利要求19所述的方法，其特征在于：所述A3AR变构增强剂选自于由下列所组成的群组：
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺；以及
N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺。


21.如权利要求20所述的方法，其特征在于：所述咪唑喹啉衍生物是N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。


22.一种A3腺苷受体(A3AR)配体的用途，用于在进行免疫疗法治疗的一受试者中管理细胞激素释放症候群(CRS)，其特征在于：所述管理包括以下一种或多种：(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平，和(ii)管理至少一种CRS症状；其中所述管理对所述免疫疗法无明显影响。


23.如权利要求22所述的A3AR配体的用途，其特征在于：所述管理包括：管理下列中的一个或多个：(i)管理至少一种发炎细胞激素的水平，...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘宁那·费许曼，
申请(专利权)人：康菲生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL