一种瑞卢戈利(Relugolix)关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术为一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，以4‑硝基苯基乙酸为原料，经过4步反应得到目标产物。本发明专利技术规避了有毒害试剂的使用，反应条件温和、成本低、收率高、路线精简且适合工业化放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卢戈利(Relugolix)关键中间体的制备方法
本专利技术涉及瑞卢戈利的一个关键中间体，一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法。
技术介绍
子宫内膜异位症(EMs)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。该病的发病率达到10.0％，且呈明显上升趋势。其主要以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征。据统计，在全球范围内，多达1.76亿女性受到子宫内膜异位症的困扰。瑞卢戈利(Relugolix)是一个新颖的，非肽的能够口服的GnRH拮抗剂，获得日本食品和药物管理局的批准用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。其在合成过程中使用到一种关键中间体3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(以下称化合物A)。专利CN109053766A中报道了该关键中间体的一种合成方法，其使用4-硝基苯基乙酸为原料，经酰氯化，取代，脱羧得到化合物2，其反应路线如下式所示：该路线步骤长操作繁琐，不适合大规模工业化生产。专利CN109053766A报道了合成该关键中间体的方法，该方法中使用氯甲酸乙酯，氢氧化钾水解，再与2-氨基-6-甲氧基哒嗪反应，再用甲醇钠成环。其反应路线如下式所示：该路线步骤较长，且反应和后处理操作复杂，产生的三废较多，对降低成本不利。文献J.Org.Chem.2006,71,6640-6643公开了该关键中间体的一种合成方法，其使用4-硝基苯基乙酸为原料，在1-甲基咪唑作用下与醋酸酐发生类似Dakin-West反应得到化合物2，可能的反应机理如下式所示：该条件收率较低，副产物较多，不适合工业化。本专利技术对文献J.Org.Chem.2006,71,6640-6643进行了改进，据此提供一种3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮新制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述问题，设计了一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法。实现上述目的本专利技术的技术方案为，一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，其合成路线包括：包括如下步骤：(1)在催化剂和乙酸酐、乙酸参与的条件下，化合物1反应生成化合物2。(2)化合物2与氰乙酸乙酯、硫在催化剂的作用下生成化合物3。(3)在三光气条件下，化合物3与3-氨基-6-甲氧基哒嗪生成化合物4。(4)化合物4在碱条件下，关环生成化合物A。步骤(1)中化合物1与催化剂的摩尔比为1：(0.05～1)；所述催化剂选自甲基咪唑，DMAP。步骤(1)中化合物1与乙酸酐的质量体积比1g：(2～5)mL，步骤(1)中化合物1与乙酸的质量体积比1g：(0.1～1)mL，步骤(1)中的反应温度为10～40℃。步骤(2)中化合物2与氰乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～2)，步骤(2)中的化合物2与催化剂的摩尔比为1：(0.1～2)；所述催化剂为正丁胺，步骤(2)中，反应温度为40℃～回流温度。步骤(3)中化合物3和三光气的摩尔比为1：(0.33～0.5)，步骤(3)中化合物3与3-氨基-6-甲氧基哒嗪的摩尔比为1：(0.9～2)。更优选为1：1。步骤(3)中化合物3和碱的摩尔比为1：(1～5)，更优选为1：3；缚酸剂的选自三乙胺，二异丙基乙胺。步骤(3)中三光气与化合物3反应温度-20℃～10℃，步骤(3)中加入3-氨基-6-甲氧基哒嗪时反应温度为0℃～30℃。步骤(4)中化合物4和碱的摩尔比为1：20；所述碱选自甲醇钠。。步骤(4)中所用溶剂选自醇(例如：甲醇、乙醇等)，芳香烃(例如：苯、甲苯等)，酰胺(例如：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)，卤代烃(例如：氯仿、二氯甲烷等)；其中优选甲醇。步骤(4)中反应温度为25℃～70℃，优选温度为50℃。其有益效果在于，本专利技术仅通过四步反应就可得到目标产物，并且总收率高(四步骤总摩尔收率约60％)；反应中避免了危险、毒害大的试剂的使用；反应后处理简捷，产生的三废少，有效降低成本，适于工业放大生产。附图说明图1为化合物3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)的化学式；图2为化合物1-(4-硝基苯基)丙-2-酮的核磁氢谱数据；图3为化合物2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯的核磁氢谱数据；图4为化合物2-(3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)脲基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的LCMS数据；图5为化合物3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的LCMS数据。具体实施方式下面结合附图对本专利技术进行具体描述，设计了一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法。下面结合附图1-5对本专利技术进行具体描述。实现上述目的本专利技术的技术方案为，一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，其合成路线包括：包括如下步骤：(1)在催化剂和乙酸酐，乙酸参与的条件下，化合物1反应生成化合物2。(2)化合物2与氰乙酸乙酯，硫在催化剂的作用下生成化合物3。(3)在三光气条件下，化合物3与3-氨基-6-甲氧基哒嗪生成化合物4。(4)化合物4在碱条件下，关环生成化合物A。步骤(1)中化合物1与催化剂的摩尔比为1：(0.05～1)；所述催化剂选自甲基咪唑，DMAP。步骤(1)中化合物1与乙酸酐的质量体积比1g：(2～5)mL，步骤(1)中化合物1与乙酸的质量体积比1g：(0.1～1)mL，步骤(1)中的反应温度为10～40℃。步骤(2)中化合物2与氰乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～2)，步骤(2)中的化合物2与催化剂的摩尔比为1：(0.1～2)；所述催化剂为正丁胺，步骤(2)中，反应温度为40℃～回流温度。步骤(3)中化合物3和三光气的摩尔比为1：(0.33～0.5)，步骤(3)中化合物3与3-氨基-6-甲氧基哒嗪的摩尔比为1：(0.9～2)。更优选为1：1。步骤(3)中化合物3和碱的摩尔比为1：(1～5)，更优选为1：3；缚酸剂的选自三乙胺，二异丙基乙胺。步骤(3)中三光气与化合物3反应温度-20℃～10℃，步骤(3)中加入3-氨基-6-甲氧基哒嗪时反应温度为0℃～30℃。步骤(4)中化合物4和碱的摩尔比为1：20；所述碱选自甲醇钠。。步骤(4)中所用溶剂选自醇(例如：甲醇、乙醇等)，芳香烃(例如：苯、甲苯等)，酰胺(例如：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)，卤代烃(例如：氯仿、二氯甲烷等)；其中优选甲醇。步骤(4)中反应温度为25℃～70℃，优选温度为50℃。实施例11-(4-硝基苯基)丙-2-酮的制备：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，其特征在于：其合成路线包括：/n

【技术特征摘要】
1.一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，其特征在于：其合成路线包括：



包括如下步骤：
(1)在催化剂和乙酸酐、乙酸参与的条件下，化合物1反应生成化合物2。
(2)化合物2与氰乙酸乙酯、硫在催化剂的作用下生成化合物3。
(3)在三光气条件下，化合物3与3-氨基-6-甲氧基哒嗪生成化合物4。
(4)化合物4在碱条件下，关环生成化合物A。


2.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1与催化剂的摩尔比为1：(0.05～1)；所述催化剂选自甲基咪唑，DMAP。


3.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1与乙酸酐的质量体积比1g：(2～5)mL，步骤(1)中化合物1与乙酸的质量体积比1g：(0.1～1)mL，步骤(1)中的反应温度为10～40℃。


4.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物2与氰乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～2)，步骤(2)中的化合物2与催化剂的摩尔比为1：(0.1～2)；所述催化剂为正丁胺，步骤(2)中，反应温度为40℃～回流温度。


5.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利关...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈浩建，章建明，陈赓，裴欣宇，姜春阳，谢军，李惠，
申请(专利权)人：江苏海悦康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32