一种基因与化学小分子共递送系统及在肿瘤治疗中的应用技术方案

本发明专利技术具体涉及一种基因与化学小分子共递送系统及在肿瘤治疗中的应用。所述药物共递送系统以吲哚胺2,3‑双加氧酶‑1为靶点的小干扰RNA首次与吉西他滨联合包载于2‑甲基咪唑锌金属有机骨架纳米笼中，以缓解调节性T细胞和髓源性抑制细胞相关的免疫抑制。然后在纳米载体表面矿化可产生氧气的矿化物，以减轻M2巨噬细胞的免疫抑制。在矿化壳表面修饰治疗性ICB抗体后，构建了一种多功能的纳米调节剂。多功能的纳米调节剂整合了多效能，激发出一个“热”肿瘤微环境，大大加强了对这些“冷”恶性肿瘤的ICB治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种基因与化学小分子共递送系统及在肿瘤治疗中的应用
本专利技术属于抗肿瘤药物递送
，具体涉及一种共递送基因和化学小分子的金属有机纳米复合物及在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。目前，化学疗法仍然是现代癌症治疗的基础。专门的化学疗法，例如奥沙利铂(OXA)可以在癌细胞中诱导真正的免疫原性细胞死亡(ICD)。ICD诱导的免疫原性可以促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的肿瘤间浸润并加速肿瘤消退。但是，在结肠癌、胶质瘤中具有免疫抑制性肿瘤微环境，具有肿瘤突变负荷低、杀伤性免疫细胞浸润较少，免疫反应强度较低，对免疫治疗的响应有限的特点，被称为免疫“冷”肿瘤。因此，结肠癌、交直流等恶性肿瘤的免疫“冷”性质，导致化学疗法诱发的ICD的有效性不可避免地受到限制。作为克服免疫抑制肿瘤微环境和刺激细胞毒性T细胞的最有吸引力的策略之一，癌症免疫疗法的出现、尤其是免疫检查点抑制(ICB)，已经改变了当前的癌症治疗方法。生物信息学上结肠癌是一种典型的“冷”癌，被发现过表达CD47，但在临床上对其相应的免疫检查点阻断(ICB)均无满意反应。多种肿瘤免疫抑制因子包括骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Treg)和M2肿瘤相关巨噬细胞(M2-TAM)以及肿瘤T细胞浸润不足是导致免疫检查点阻断(ICBs)免疫治疗耐受的主要因素。吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO-1)是一种内源性免疫抑制介质，可促进抑制增殖和诱导效应T细胞凋亡的Tregs的募集。除IDO介导的Treg免疫抑制外，最近的临床前和临床研究表明，髓样抑制细胞(MDSCs)，也干扰了效应T细胞的抗肿瘤免疫功能。吉西他滨(Gemcitabine，GEM)是一种核苷类似物，在临床上已被用于治疗各种类型的癌症，最近的研究表明GEM不仅能消耗MDSCs，而且能诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡(ICD)。
技术实现思路
基于上述
技术介绍
公开的内容，本专利技术的目的在于提供一种激活免疫的给药方式，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，解除某些恶性肿瘤的免疫“冷”性质。基于上述技术目的，本专利技术提供了一种基于金属-有机纳米复合物的多药物递送系统，通过多方面的免疫调节作用，克服肿瘤对ICBs的免疫耐受，用于点对点地对抗免疫抑制因子，同时促进肿瘤T细胞浸润，加强了对“冷”恶性肿瘤的ICB治疗基于上述技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术第一方面，提供一种多药物的共递送系统，所述共递送系统以纳米材料作为载体，所述载体用于包载药物；所述载体表面具有金属氧化物矿化层，所述矿化层表面还具有治疗性抗体修饰。本专利技术提供的上述多药物共递送系统中，采用金属有机骨架材料作为载体，由于金属有机骨架材料具有丰富的孔隙结构，可以提供丰富的附着位点、同时包载多种抗肿瘤药物。另外，所述金属有机骨架材料还具有pH敏感性，基于肿瘤微环境与内环境的pH差别，递送系统抗可以实现在肿瘤组织处的靶向释放。基于本专利技术激活免疫系统的目的，本专利技术设计通过纳米载体包载药物，通过药物诱导Tregs的募集，以及消除髓样抑制细胞对T细胞的抗肿瘤免疫功能。通过在纳米载体表面添加矿化层加强对药物的包封效果，另一方面，选择合适的矿化层材料，可以实现在肿瘤微环境中消耗H2O2，生成O2，从而减轻M2巨噬细胞的免疫抑制，再配合治疗性ICB抗体，实现多种途径共同激活免疫系统的目的。基于本专利技术研究，提供了一种最为优选的抗肿瘤药物的共递送系统，所述抗肿瘤药物的共递送系统是一种基因与化学小分子的共递送系统，所述共递送系统采用2-甲基咪唑锌(ZIF-8)金属有机骨架作为载体，同时包载吉西他滨及吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO-1)；所述载体表面具有MnO2矿化层及治疗性单克隆抗体(aCD-47)静电修饰。吲哚胺2,3-双加氧酶-1为靶点的小干扰RNA首次与吉西他滨联合应用于基于ZIF-8的纳米笼，以缓解调节性T细胞和髓源性抑制细胞相关的免疫抑制。然后在纳米载体表面矿化可产生氧气的矿化物，以减轻M2巨噬细胞的免疫抑制。在矿化壳表面修饰治疗性ICB抗体后，构建了一种多功能的纳米调节剂。多功能的纳米调节剂整合了多效能，激发出一个“热”肿瘤微环境，大大加强了对这些“冷”恶性肿瘤的ICB治疗。本专利技术第二方面，提供第一方面所述多药物的共递送系统在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术第三方面，提供一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括第一方面所述多药物的共递送系统及药物上所必需的辅料。以上一个或多个技术方案的有益效果是：1、本专利技术提供了一种共递送化学小分子(GEM)和基因(siIDO)的金属-有机纳米复合物，用于点对点对抗免疫抑制因子，同时促进肿瘤T细胞浸润，该复合物包括可沉默吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO-1)，减少抑制增殖和诱导效应T细胞凋亡的Tregs募集的小干扰RNA、消耗MDSCs，而且能诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡(ICD)的化疗药GEM。2、本专利技术为了增强肿瘤的归巢能力和减少非特异性的副作用，采用2-甲基咪唑锌(ZIF-8)金属有机骨架作为纳米载体，同时将负电荷的siIDO和GEM共递送。3、本专利技术为了保护siRNA不被酶降解，防止GEM渗漏，同时解除缺氧增强的M2-TAM免疫抑制作用，将MnO2矿化进一步纹身在ZIF-8基GEM和siIDO共载纳米笼(GSZ)表面。4、本专利技术首次合成了共递送化学小分子(GEM)和基因(siIDO)的金属-有机纳米复合物，该纳米复合物调节剂激发一种“热”免疫肿瘤环境，从而恢复抗ICB在这些所谓“冷”恶性肿瘤中的疗效。附图说明构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。图1为实施例1中所述GSZMA纳米片TEM图谱；图2为实施例1中所述GSZMA纳米片粒度分布图；图3为实施例2中所述纳米制剂的细胞毒性分析结果图；图4为实施例3中所述不同治疗组动物的BLI分析图；图5为实施例3中所述动物模型肿瘤切片的H&E染色图像。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本专利技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。正如
技术介绍
所介绍的，针对现有技术中存在的不足，为了解决如上的技术问题，本专利技术提出了一种药物的共递送系统及在制备抗肿瘤药物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多药物的共递送系统，其特征在于，所述共递送系统以纳米材料作为载体，所述载体用于包载药物；所述载体表面具有金属氧化物矿化层，所述矿化层表面还具有治疗性抗体修饰。/n

【技术特征摘要】
1.一种多药物的共递送系统，其特征在于，所述共递送系统以纳米材料作为载体，所述载体用于包载药物；所述载体表面具有金属氧化物矿化层，所述矿化层表面还具有治疗性抗体修饰。


2.如权利要求1所述多药物的共递送系统，其特征在于，所述多药物的共递送系统中，所述药物包括但不限于化疗药物、核酸治疗药物、小分子肽、固醇等类型的药物；所述共递送系统同时包载两种或两种以上的、相同的或不同类型的药物。


3.如权利要求2所述多药物的共递送系统，其特征在于，所述多药物的共递送系统中，所述药物包括以下情况中的任意一种：
(1)至少两种化疗药物；(2)至少两种核酸治疗药物；(3)至少一种化疗药物与核酸治疗药物。


4.如权利要求3所述多药物的共递送系统，其特征在于，所述核酸治疗药物包括但不限于小干扰核糖核酸，微小RNA、反义寡核苷酸或它们的组合；
优选的，所述多药物的共递送系统用与共递送一种核苷衍生药物与小干扰RNA物质；
进一步优选的，所述核苷衍生药物为吉西他滨或阿糖胞苷；
进一步优选的，所述小干扰RNA物质为一种免疫抑制剂，具体的，为吲哚胺2,3-双加氧酶-1。


5.如权利要求1所述多药物的共递送系统，其特征在于，所述纳米材料为金属有机框架材料；
进一步优选的，所述金属有机框架材料为2-甲基咪唑锌。


6.如权利要求1所述多药物的共递送系统，其特征在于，所述金属氧化物矿化层通过物理吸附作用结合...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜新义，陈晨，唐春伟，张晶，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37