抗疼痛化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了通式（I）所表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学可接受的盐，以及所述化合物的制备方法和其在制备用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的药物或者用于抗炎的药物中的应用：见（I）其中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗疼痛化合物及其制备方法
本专利技术涉及新的治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物，及其制备方法和应用。
技术介绍
疼痛是一种常见疾病，疼痛分为三类：生理性疼痛、炎性疼痛和神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)。神经病理性疼痛是临床中较为常见的一类疾病，2008年国际疼痛学会(IASP)将其定义为：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛”。神经病理性疼痛是由于例如周围或中枢神经系统的损伤或功能障碍引起的，是一种临床缺乏有效治疗手段的顽固性慢性疼痛。神经病理性疼痛的疾病包括，例如表现出痛觉过敏或异常性疼痛的症状的疾病，如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经痛、及术后持续或创伤后疼痛等。作为世界性难题的神经病理性疼痛，全世界患病人数以百万计，严重影响患者的生活质量。虽然同属于慢性疼痛，神经病理性疼痛与炎性疼痛存在本质上的差别。现有技术中神经病理性疼痛的治疗方法包括用传统镇痛药如非甾体抗炎药和阿片类物质，以及包括抗惊厥剂和三环抗抑郁药在内的其它药物(Max，M.B.Ann.Neurol，35(Suppl)：S50-S53(1994)；Raja，S.N.等，Neurology，59：1015(2002)；Galer，B.S.等，Pain，80：533(1999))。然而，这些药物不能充分缓解疼痛或者具有不良的副作用，例如，耐药性、成瘾风险。螺环哌嗪季铵盐类化合物是由北京大学李润涛老师课题组，在季铵盐类烟碱受体激动剂1,1-二甲基-4-苯基哌嗪碘化物(DMPP)的结构上改造得到的一类化合物。目前已有报道，螺环哌嗪季铵盐类化合物在镇痛活性方面的研究，且此类化合物无成瘾性(请参见Yue,C.Q.，Ye,J.，Li,C.L.，Li,R.T.，Sun,Q.，2007.Antinociceptive effects of the novel spirocyclopiperazinium salt compound LXM-10in mice.Pharmacol Biochem Behav 86,643-650)。其镇痛机制可能与激动胆碱能受体有关(请参见：Zhao,X.，Ye,J.，Sun,Q.，Xiong,Y.，Li,R.，Jiang,Y.，2011.Antinociceptive effect of spirocyclopiperazinium salt compound LXM-15via activating peripheral alpha7nAChR and M4mAChR in mice.Neuropharmacology 60,446-452)。但是，关于这类螺环哌嗪季铵盐类化合物的镇痛作用，现有技术的报道中仅公开了这些螺环哌嗪季铵盐类化合物(尤其是化合物LXM-10)在抑制生理性疼痛和炎性疼痛方面的效果(请参见例如WO2007/147346)，并未记载这些化合物在治疗神经病理性疼痛方面是否具有有效性。因此，需要研发更有效地治疗神经病理性疼痛的药物。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术的目的在于提供新的用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐。在另一方面，本专利技术的目的在于提供了上述化合物的制备方法。本专利技术提供了如下式(I)所表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐：其中，R1选自氢、卤素、烷基、氰基和卤代烷基，R2和R3分别独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和硝基，并且R1、R2和R3不同时为氢；以及，当R2和R3之一为硝基或卤素时，R1、R2和R3中的其余两者不同时为氢。本专利技术所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子，优选为氟、氯或溴原子。本专利技术所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。本专利技术所用的术语“烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，更优选具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选甲基、乙基或丙基。本专利技术所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个、优选一个到五个卤素原子取代的如上定义的烷基，所述卤素原子如本申请中定义的术语。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，如氯代甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二氯乙基等。其中，卤代烷基可优选三卤代烷基，更优选三氟甲基。本专利技术所用的术语“硝基”是指-NO2基团。本专利技术所用的术语“氰基”是指-CN基团。在本专利技术的式(I)的实施方式中，R2和R3分别独立地选自烷基、卤代烷基和硝基，R1为氢。在本专利技术的式(I)的实施方式中，R2和R3分别独立地选自甲基、乙基、三氟甲基或硝基，R1为氢。在本专利技术的实施方式中，本专利技术的化合物由下式(II)表示：其中，R1选自氢、卤素、烷基、氰基和卤代烷基，R2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和硝基，并且R1和R2不同时为氢。在本专利技术的式(II)的实施方式中，R1选自卤素、烷基、氰基和卤代烷基，R2选自卤素、烷基、卤代烷基和硝基。在本专利技术的式(II)的实施方式中，R1选自氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基和三氟甲烷，R2选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲烷和硝基。在本专利技术的式(II)的实施方式中，R1和R2同时为卤素。在本专利技术的实施方式中，所述R1选自氢、卤素或卤代烷基；R2选自氢或硝基。在本专利技术的式(II)的实施方式中，R1选自烷基、氰基、卤素或卤代烷基，并且R2为氢。在本专利技术的式(II)的实施方式中，R1选自卤素或卤代烷基，并且R2为氢。在本专利技术的式(II)的实施方式中，所述烷基选自甲基、乙基或丙基。在本专利技术的式(II)的实施方式中，所述卤代烷基为三氟甲基。优选的本专利技术化合物选自：进一步优选的本专利技术化合物选自：本专利技术化合物可按本领域的常规方法制备，优选按照以下的反应流程进行制备：在本专利技术的优选实施方式中，本专利技术提供了通式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将原料卤代苯试剂(A)、金属催化剂、配体、碱溶于溶剂中，然后加入1-Boc-哌嗪(B)，在氩气保护下反应，反应温度为40℃-140℃，得到中间体化合物(C)；(2)向中间体化合物(C)中加入盐酸-有机溶剂，室温搅拌，得到脱保护中间体(D)；以及(3)将脱保护中间体(D)溶于溶剂中，在NaHCO3存在下与1,4-二溴丁烷反应，得到本专利技术通式(I)的化合物。在上述方法中，卤代苯试剂可选本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式(I)表示的化合物、或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171207 CN 2017113341065由式(I)表示的化合物、或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐：



其中，R
1选自氢、卤素、烷基、氰基和卤代烷基，

R
2和R
3分别独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和硝基，并且R
1、R
2和R
3不同时为氢；

以及，当R
2和R
3之一为硝基或卤素时，R
1、R
2和R
3中的其余两者不同时为氢。



如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其中，所述化合物由式(II)表示：



其中，R
1选自氢、卤素、烷基、氰基和卤代烷基，

R
2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和硝基，并且R
1和R
2不同时为氢。



如权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其中，所述化合物由式(II)表示：



其中，R
1选自氢、卤素或卤代烷基；R
2选自氢或硝基。



如权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其中，R
1选自烷基、氰基、卤素或卤代烷基，并且R
2为氢。



如权利要求2-4中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其中，R
1选自卤素或卤代烷基，并且R
2为氢。



如权利要求2-5中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其中，所述烷基选自甲基、乙基或丙基。


如权利要求2-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李润涛，叶加，王欣，葛泽梅，梁莹莹，杜小雷，王丁，张贵民，姚景春，赵桂芳，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37