用于口服递送生物活性物质的交联麦芽糖糊精制造技术

本发明专利技术涉及生物活性物质特别是胰岛素的口服施用，该口服施用包括使用交联的含淀粉材料作为递送系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服递送生物活性物质的交联麦芽糖糊精本专利技术涉及生物活性物质(biologicalactive)特别是胰岛素的口服施用，该口服施用包括使用交联的含淀粉材料作为递送系统。对现有技术的讨论胃肠道存在将内部结构与外部世界分开、包含单层极化的上皮细胞的粘膜表面。尽管这些上皮片层脆弱的性质，但它们为通过摄入暴露于身体的大多数材料的随意且不受调节的摄取提供了强大的屏障。在保护身体免受身体日常暴露的许多毒素和病原体侵害的同时，这种屏障也阻止了生物药物的有效摄取，所述生物药物包括肽、蛋白质以及基于DNA和RNA的药物。就口服途径而言，这是甚至更加困难的。在到达体循环之前，生物药物必须在通过胃和肠时保持其完整的结构、完整性和构象。然而，生物药物对于胃肠道环境特别敏感，这主要是由于高的胃酸度和水解酶的存在。此外，生物药物如蛋白质的大的分子尺寸和/或亲水性质阻止它们扩散穿过粘蛋白屏障，所述粘蛋白屏障是覆盖胃肠上皮的粘液的厚层。这导致通常使用肠胃外途径进行生物活性物质的施用。然而，这样的施用途径具有其侵入性质所固有的缺点。它们引起局部疼痛、不适、刺激、针刺伤和感染风险。在目前肠胃外施用的熟知的生物活性物质中，可以提及胰岛素，它需要皮下注射。胰岛素的这种全身施用途径还具有以下缺点：仅胰岛素的一小部分可以成功到达肝以发挥其自身的生理作用。胰岛素在外周循环中的滞留可以导致外周胰岛素抗性和免疫原性。当注射的胰岛素作用于错误的靶时，也可能发生高胰岛素血症，导致高血压、心血管疾病、体重增加和外周水肿。由上文可见，相比全身施用途径，通过口服途径递送胰岛素(并且更一般地是生物活性物质)将具有若干个优点。它可以显著地帮助改善患者的舒适度和对治疗的依从性。最近，有趣的是在专利申请ITBO20120710中提出了使用通过苯均四酸二酐交联的环糊精作为用于口服施用胰岛素的递送系统。已表明负载在这样的交联材料中的胰岛素不仅能够保持完整地进入胃肠道，而且还能够穿过胃肠道的膜并且进入血浆区室(plasmaticcompartment)。然而，这些递送系统仍然需要改善。通过该递送系统口服服用胰岛素在施用后引起血液胰岛素的高峰值，这可以导致有害的低血糖症。此外，血液胰岛素在摄入后非常快速地减少，这意味着需要反复施用，以便随着时间的推移将血液胰岛素保持在令人满意的水平。因此，对于用于口服施用胰岛素以及更一般地生物活性物质的改善的且安全的递送系统仍然存在未满足的需求。更具体地，对于能够改善这些生物活性物质的药代动力学行为的递送系统仍然存在需求。目标因此，本专利技术的目标是提供用于口服递送生物活性物质特别是胰岛素的安全且有效的系统。特别地，本专利技术的目标是提供能够改善口服施用的生物活性物质的药代动力学性质和生物利用度的递送系统。专利技术描述专利技术人通过开发用于非肠胃外递送生物活性物质的新颖且安全的系统成功地补救了现有技术的技术缺点，特别是专利申请ITBO20120710的交联环糊精的缺点，该系统与生物活性物质的良好的生物利用度和药代动力学特征(profile)相关。本专利技术的递送系统的特征在于它使用交联麦芽糖糊精的事实。根据本专利技术的递送系统能够显著地提升口服施用之后活性蛋白质的药代动力学特征。这根据以下实施例是明显的，在这些实施例中，专利技术人证明了通过本专利技术的递送系统口服施用胰岛素可以提供长期持续的效果，特别是比用专利申请ITBO20120710的交联环糊精获得的效果更长。特别地，专利技术人表明本专利技术的递送系统有利地引起胰岛素的较慢释放。这意味着对于施用的相同量的胰岛素，本专利技术的递送系统允许胰岛素在较长的时间段内释放，并且因此可以在更长时间具有活性。此外，口服施用之后观察到的血液胰岛素的峰值比用现有技术的递送系统观察到的峰值低2倍。结果是本专利技术的递送系统更安全，因为存在施用后低血糖症的更小的风险。本专利技术的递送系统还具有基于含淀粉材料的优点，含淀粉材料是可容易地获得和转化的并且良好耐受的生物基材料。专利技术简述因此，本专利技术首先涉及意图用于口服施用生物活性物质的组合物，该组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质。本专利技术还涉及用于制备根据本专利技术的组合物的方法，该方法包括用有效量的生物活性物质负载交联麦芽糖糊精的步骤。本专利技术还涉及交联麦芽糖糊精用于口服递送生物活性物质的用途。本专利技术还涉及用于治疗个体的方法，该方法包括口服施用根据本专利技术的组合物。在另外的方面中，本专利技术涉及长期持续释放口服制剂，即延长释放口服制剂，该口服制剂包含本专利技术的组合物和合适的赋形剂。口服制剂可以是药物或兽医产品或选自由以下组成的组的产品：美容产品、食品和营养产品。附图描述图1：随着时间的推移，在pH1.2，从不同递送系统体外释放的胰岛素的百分比。图2：随着时间的推移，在pH6.8，从不同递送系统体外释放的胰岛素的百分比。图3：向小鼠口服施用负载有胰岛素的不同递送系统之后的体内血液胰岛素。专利技术详述因此，本专利技术涉及交联麦芽糖糊精用于口服递送生物活性物质特别是胰岛素的用途。因此，在第一方面中，本专利技术涉及意图用于口服施用生物活性物质的组合物，所述组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质。表述“麦芽糖糊精”通常指的是可通过淀粉的酸水解和/或酶促水解获得的含淀粉材料。参阅食品法规管理(regulatorystatus)，麦芽糖糊精具有1至20的右旋糖当量(dextroseequivalent)(DE)。优选地，本专利技术可用的麦芽糖糊精具有在5至20、优选地10至20、优选地15至20的范围内选择的DE。例如，该DE等于17。优选地，本专利技术可用的麦芽糖糊精衍生自包含以相对于所述淀粉的总干重的干重表示的25％至50％的直链淀粉的淀粉。该直链淀粉的含量通常可以由本领域技术人员通过电位分析由被直链淀粉吸收形成复合体的碘来确定。优选地，本专利技术可用的麦芽糖糊精衍生自表现出在25％至45％、优选地30％至45％、优选地35％至40％的范围内选择的直链淀粉含量的淀粉；这些百分比以相对于淀粉的总干重的直链淀粉的干重表示。需要提醒的是，表述“淀粉”通常指的是通过本领域技术人员熟知的任何技术从任何合适的植物来源分离的淀粉。分离的淀粉通常含有不超过3％的杂质；所述百分比以相对于分离的淀粉总干重的杂质的干重表示。这些杂质通常包括蛋白质、胶体物质和纤维残余物。合适的植物来源包括例如豆类、谷类和块茎。在这方面，本专利技术的淀粉优选地是豆类淀粉、甚至更优选地是豌豆淀粉、甚至更优选地是圆粒豌豆淀粉(smoothpeastarch)。优选地，本专利技术可用的麦芽糖糊精具有在5000道尔顿至15000道尔顿(Da)、优选地10000Da至15000Da、优选地10000Da至14000Da的范围内选择的，例如等于12000Da的重均分子量。该重均分子量可以特别地由本领域技术人员通过液相色谱法确定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种意图用于口服施用生物活性物质的组合物，所述组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170712 EP 17290094.61.一种意图用于口服施用生物活性物质的组合物，所述组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述麦芽糖糊精衍生自淀粉，所述淀粉包含在以相对于所述淀粉的总干重的干重表示的从25％至50％的范围内的直链淀粉。


3.如权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中所述交联麦芽糖糊精能够通过使麦芽糖糊精与选自二酐的交联化合物反应获得。


4.如权利要求3所述的组合物，其中所述二酐是苯均四酸二酐。


5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述交联麦芽糖糊精能够通过使麦芽糖糊精与交联化合物反应获得，并且其中对于交联反应，所述交联化合物和所述麦芽糖糊精的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比在0.1至10.0的范围内选择。


6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质选自蛋白质、基于核酸的活性物质、基于细胞的活性物质和基于病毒的活性物质、或其混合物。


7.如权利要求6所述的组合物，其中所述生物活性物质选自蛋白质。


8.如权利要求7所述的组合物，其中所述蛋白质选自胰岛素、胰岛素的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯科·特罗塔，罗伯塔·卡瓦利，法布里齐奥·卡尔代拉，莫妮卡·阿尔真齐亚诺，玛丽亚·唐诺思，
申请(专利权)人：罗盖特兄弟公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR