3,5-二取代的苯炔基化合物晶体制造技术

本发明专利技术的目的是提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的稳定晶体，其可用作抗肿瘤药剂，具有优异的口服吸收性和高化学纯度，该晶体适合于大量制造。本发明专利技术提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的晶体，其表现出在X‑射线粉末衍射光谱中衍射角(2θ±0.2°)选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的至少3个特征峰。本发明专利技术还提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的晶体，其是表现出在X‑射线粉末衍射光谱中衍射角(2θ±0.2°)选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的至少7个特征峰的晶体。

【技术实现步骤摘要】
3,5-二取代的苯炔基化合物晶体本申请是申请日为2016年3月31日、申请号为201680019829.3、专利技术名称为“3,5-二取代的苯炔基化合物晶体”的专利申请的分案申请。专利
相关专利申请的交叉引用本申请要求2015年3月31日提交的日本专利申请第2015-070927号的优先权，在此将其公开内容全文并入作为参考。本专利技术涉及稳定、口服吸收性优异并可用作抗肿瘤药剂的3,5-二取代的苯炔基化合物的新型晶体。
技术介绍
用于口服给药的药物组合物通常要求不仅表现出活性成分的稳定性，而且在口服给药过程中表现出优异的吸收性；而且还要求组合物的大量制造方法。在晶体中，可以存在含有相同分子、但分子排列不同的多晶形物。已知这些多晶形物在X-射线粉末衍射测量(XRD测量)中表现出不同的峰。此外，已知这些晶体多晶形物表现出不同的溶解度、口服吸收性、稳定性等。因此，就开发药物的不同观点而言，必须找到最佳的晶体。目前，报道了作为抗肿瘤药剂的多种FGFR抑制剂，专利文献1、2和3公开了(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮(在下文中称作“化合物1”)作为具有优异的FGFR抑制活性并表现出抗肿瘤活性的化合物。但是，专利文献1、2或3均没有公开或说明化合物1的晶体以及晶体的稳定性、口服吸收性和结晶方法。引用列表专利文献专利文献1：WO2013/108809小册子专利文献2：WO2015/008844小册子专利文献3：WO2015/008839小册子
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供一种化合物1的晶体，其可用作抗肿瘤药剂，并公开于专利文献1，该晶体稳定，口服吸收性优异，并且适合于大量制造；本专利技术还提供一种使化合物1结晶的方法。问题的解决方案本专利技术的专利技术人进行了广泛的研究，并发现化合物1具有3种晶型(晶体I、晶体II、晶体III)。专利技术人发现，在这些当中，晶体II表现出较高的稳定性、优异的口服吸收性、较高的结晶度、较高的化学纯度，并且适合于以均一的粒径分布大量制造；因此，他们完成了本专利技术。他们还发现，通过向化合物1中加入特定溶剂使其结晶，可以得到晶体II。他们还发现，化合物1的晶体I表现出较高的稳定性和优异的口服吸收性。具体地，本专利技术提供以下各条。第1条一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，该晶体表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。第2条根据第1条所述的晶体，其表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少5个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。第3条根据第1条或第2条所述的晶体，其表现出在9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。第4条根据第1-3条中任一条所述的晶体，其化学纯度为99.0％或更高。第5条根据第1-4条中任一条所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。第6条一种药物组合物，其包括根据第1-5条中任一条所述的晶体。第7条一种用于口服的药物组合物，该组合物包括根据第1-5条中任一条所述的晶体。第8条一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，该晶体表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。第9条根据第8条所述的晶体，其表现出在13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。第10条根据第8条或第9条所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在169℃附近的吸热峰(最高峰值)。第11条一种药物组合物，其包括根据第8-10条中任一条所述的晶体。第12条一种用于口服的药物组合物，该组合物包括根据第8-10条中任一条所述的晶体。第13条一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，该晶体通过包括以下的方法制造：步骤(1)，将(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮加入到选自水、C1-4醇、C3-5脂肪族羧酸酯、C3-6酮、C2-5质子惰性极性有机溶剂及这些溶剂的混合物的一种或更多种溶剂中，和步骤(2)，对步骤(1)中已经加入有(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶剂进行搅拌，以使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶。第14条根据第13条所述的晶体，其表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。第15条根据第13条或第14条所述的晶体，其化学纯度为99.0％或更高。第16条根据第13-15条中任一条所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。第17条一种使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶的方法，该方法包括：步骤(1)，将(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮加入到选自水、C1-4醇、C3-5脂肪族羧酸酯、C3-6酮、C2-5质子惰性极性有机溶剂及这些溶剂的混合物的一种或更多种溶剂中，和步骤(2)，对步骤(1)中已经加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，所述晶体表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。/n

【技术特征摘要】
20150331 JP 2015-0709271.一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，所述晶体表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。


2.根据权利要求1所述的晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：江上浩介，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP