一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种通式I所示的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和其作为选择性视黄醛脱氢酶抑制剂的应用。其中，R

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于新化合物
，具体涉及一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
人类基因组编码了19种醛脱氢酶(ALDHs)，这些酶可以将人体中内源性和外源性的醛类化合物代谢为相应的羧酸及其衍生物，来避免因醛类化合物在人体内过量堆积导致的细胞毒性和癌变。由于存在底物特异性和基因表达差异性，19种ALDHs具有相似但不同的生理功能，其中ALDH1A1是ALDHs家族中研究最为深入和广泛的成员，其在体内的一个重要生理功能是将视黄醛氧化生成视黄酸，因此也被称为视黄醛脱氢酶(RALDH1)。ALDH1A1是一个高度保守的同源四聚体胞质蛋白，单体的分子量约55kDa，每个单体含有三个结构域：催化结构域、辅因子(NAD)结合结构域以及寡聚化结构域。ALDH1A1在人体的多种器官或组织中都有表达，例如大脑、睾丸、肝脏、肾脏、肺、脂肪组织、晶状体和视网膜等。研究发现，ALDH1A1在体内生物活性和代谢路径的变化与一系列疾病的发生发展有关，诸如癌症、炎症、帕金森病、肥胖和糖尿病等。维生素A是一种人体必需的维生素，主要来源于植物中的类胡萝卜素和动物中的视黄酯，研究表明，其参与视觉调节、胚胎形成、组织分化和免疫等。维生素A类物质的生理功能被认为主要是由视黄酸介导的。视黄酸通过激活类视黄醇受体、葡萄糖-6-磷酸酶等关键酶和蛋白的表达，参与糖和脂肪代谢双向调节，在肝糖代谢中的净效应是增加糖的生成。多项研究表明，敲除ALDH1A1-/-基因以及使用外源性视黄醛、ALDH1A1抑制剂柠檬醛治疗后，能显著改善糖尿病大鼠和高脂饲养小鼠对胰岛素的敏感性、改善糖耐量以及降低脂肪堆积。因此靶向ALDH1A1的抑制剂有望成为治疗糖尿病和肥胖的可行性策略。
技术实现思路
专利技术目的：为解决上述问题，本专利技术提供了一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途，为开发治疗相关药物提供依据。技术方案：为达到上述专利技术目的，本专利技术技术方案如下：通式I所示的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、环烷基甲基或苄基；所述环烷基为3-6元环烷基；所述苄基上可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或CF3。作为优选：所述R1选自C2-C5烷基、C5烯基、环烷基甲基、未取代苄基或取代苄基，所述环烷基为3-6元环烷基，所述取代苄基为卤素、甲基、甲氧基或CF3取代的苄基。所述R1选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、异戊烯基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、未取代苄基或取代苄基，所述取代苄基为卤素、甲基、甲氧基或CF3取代的苄基。最优选的，通式I所示的苯并咪唑衍生物选自以下化合物：所述药学上可接受的盐，是指通式I化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括氯化氢、溴化氢、甲磺酸、乙酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等。本专利技术所述的烷基代表直链烷基或支链烷基。所述的苯并咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物1与化合物R1-X在碱性条件下得到化合物2；(2)化合物2被氧化得到化合物3；(3)化合物3与化合物3-1经还原胺化得到化合物4；(4)化合物4在酸性条件下脱除Boc保护基，再与环丙甲酸发生缩合反应得到化合物5，即式I所示化合物；其中，R1通权利要求1所述，X选自碘或溴。本专利技术还提供了一种药物组合物，其主要由在治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括所述的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了所述的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物在制备选择性视黄醛脱氢酶抑制剂中的应用。本专利技术还提供了所述的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物在制备治疗糖尿病、肥胖或高血脂药物中的应用。本专利技术所述苯并咪唑衍生物在作为选择性视黄醛脱氢酶抑制剂时，可以单独使用，也可以与其他药物配合同时使用，或者与其他药物一起制成复方制剂使用，都可以达到抑制选择性视黄醛脱氢酶的目的。所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂、滴丸剂等。有益效果：相对于现有技术，本专利技术公开了一类对视黄醛脱氢酶(ALDH1A1)有选择性抑制作用的苯并咪唑衍生物及其可药用盐，该类化合物通过药理学实验证实，其对ALDH1A1具有显著的抑制作用，尤其可以作为治疗糖尿病药物。具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容。实施例11-乙基-2-((环丙甲酰基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并咪唑(I-1)的制备I-1的制备包括以下四个步骤：步骤一：1-乙基-2-羟甲基-1H-苯并咪唑的制备室温条件下，将2-羟甲基苯并咪唑(0.50g,3.37mmol)溶于10mLDMF，搅拌下，加入碳酸钾(0.93g,6.75mmol)，搅拌反应20min。然后，缓慢滴加碘乙烷(0.12g,4.05mmol)，加毕，升温至60℃，搅拌反应10h。TLC监测，原料消失，停止反应，将50mL水倒入反应液中，加入乙酸乙酯(40mL×2)萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩蒸除有机溶剂，通过柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:10)，得浅黄色油状物0.40g，产率68％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65–7.60(m,1H),7.29–7.24(m,1H),7.21–7.10(m,2H),4.81(s,2H),4.21(q,J＝7.3Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MSm/z:177.2[M+H]+.步骤二：1-乙基-1H-苯并咪唑-2-甲醛的制备室温条件下，将1-乙基-2-羟甲基-1H-苯并咪唑(0.21g,1.20mmol)溶于10mLDCM，搅拌下，缓慢加入戴斯马丁氧化剂(0.61g,1.44mmol)，加毕，继续搅拌反应2h。TLC监测，原料消失，停止反应，将30mL水倒入反应液中，加入二氯甲烷(30mL×2)萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩蒸除有机溶剂，通过柱层析进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得浅黄色油状物0.18g，产率88％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.79–7.70(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.27–7.20(m,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MSm/z:175.2[M+H]+.步骤三：1-乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.通式I所示的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐：



其中，R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、环烷基甲基或苄基；
所述环烷基为3-6元环烷基；
所述苄基上可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或CF3。


2.根据权利要求1所述的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自C2-C5烷基、C5烯基、环烷基甲基、未取代苄基或取代苄基，所述环烷基为3-6元环烷基，所述取代苄基为卤素、甲基、甲氧基或CF3取代的苄基。


3.根据权利要求1所述的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、异戊烯基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、未取代苄基或取代苄基，所述取代苄基为卤素、甲基、甲氧基或CF3取代的苄基。


4.根据权利要求1所述的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式I所示的苯并咪唑衍生物选自以下化合物：








5.根据权利要求1所述的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：江程，刘李，梁黛琳，刘晓东，李冰艳，蒋玲，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32