一种盐酸环苯扎林合成方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸环苯扎林合成方法，包括取重蒸四氢呋喃7‑10ml置于100ml三颈瓶中，投入碘1‑2粒、1,2‑二溴乙烷3‑5滴和锌粉0.7‑1.0g，缓慢加热至35℃恒温反应，反应时间为30‑40min。本发明专利技术通过N,N‑二甲基‑3‑氯丙胺与碘、1,2‑二溴乙烷和锌粉在四氢呋喃中合成N,N‑二甲基‑3‑氯锌丙胺，并进一步与5H‑二苯并[a,d]环庚三烯‑5‑酮合成环苯扎林，利用其制备盐酸环苯扎林，并配合搅拌反应装置、反应控制技术和洗涤提纯方法，提高盐酸环苯扎林的品质和纯度，合成反应过程温和，安全性高，产品收率高且目标产物纯度高，方法简单易行，简捷快速、高效节能，适用于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸环苯扎林合成方法
本专利技术涉及药物合成和有机化合物合成制备领域，具体涉及一种盐酸环苯扎林合成方法。
技术介绍
盐酸环苯扎林(cyclobenzaprinehydrochloride，1)，化学名为5-(3-二甲胺基亚丙基)二苯并[a，d]环庚烯盐酸盐，它是由美国默克公司研发的肌肉松驰剂，现已在多个国家上市，临床用于缓解肌肉痉挛及伴随的骨骼肌剧烈疼痛。可以缓解急性肌肉骨骼疾病，扭伤等末梢受伤，而对其他结缔组织所引起的不适和疼痛也有极大的功效。本品起效快，解痉作用好，不良反应小，是治疗该类病痛的首选药物。目前，常见的盐酸环苯扎林合成方法主要有两种：一种方法是以3-(N，N-二甲基氨基)溴丙烷与三苯基膦以苯作溶剂制得Wittig试剂，然后以苯作溶剂在强碱氨基钠作用下与二苯并环庚烯酮经过Wittig反应得到环苯扎林，最后与氯化氢气体成盐制得盐酸环苯扎林；另一种方法是以3-(N，N-二甲基氨基)氯丙烷与金属镁在四氢呋喃中反应生成Grignard试剂，然后与二苯并环庚烯酮发生Grignard反应生成5-(3-二甲氨基丙基)-5-羟基二苯并环庚三烯，经脱水生成目标产物环苯扎林，再与氯化氢气体成盐得到盐酸环苯扎林。但是，由于Wittig反应收率不高，且用到强碱氨基钠和一类有机溶剂苯，危险系数较大，故此路线不适合大规模生产。现有制备方法比较简便，而实际操作时用溴乙烷作Grignard试剂的引发剂反应很难进行，且后续反应不完全，收率较低，后处理繁琐，产物颜色过深需重结晶；2)脱水反应温度过高导致产物颜色较深，使用乙醚萃取不安全；3)成盐反应收率较低，产品颜色很深纯度不高，需后处理。因此，专利技术一种盐酸环苯扎林合成方法来解决上述问题很有必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸环苯扎林合成方法，通过N,N-二甲基-3-氯丙胺与碘、1,2-二溴乙烷和锌粉在四氢呋喃中合成N,N-二甲基-3-氯锌丙胺，并进一步与5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮合成环苯扎林，利用其制备盐酸环苯扎林，并配合搅拌反应装置、反应控制技术和洗涤提纯方法，提高盐酸环苯扎林的品质和纯度，合成反应过程温和，安全性高，产品收率高且目标产物纯度高，方法简单易行，简捷快速、高效节能，适用于工业化大生产，以解决技术中的上述不足之处。为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种盐酸环苯扎林合成方法，具体工艺步骤如下：步骤一：取重蒸四氢呋喃7-10ml置于100ml三颈瓶中，投入碘1-2粒、1,2-二溴乙烷3-5滴和锌粉0.7-1.0g，缓慢加热至35℃恒温反应，反应时间为30-40min；步骤二：待上述反应完全后，滴加N,N-二甲基-3-氯丙胺1.8-2.0g，将三颈瓶加热至其内部溶剂沸腾，并将蒸汽通过冷凝管冷凝后回流，反应时间设置为3-3.5h；步骤三：待上述反应完全后，将反应物通过玻璃导管流过液氮，使反应溶液温度骤降至-10℃，生成带有N,N-二甲基-3-氯锌丙胺的四氢呋喃，于冰盐浴环境下在反应物中滴加5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮2.05-2.10g，控制反应温度在-10℃，滴毕继续于冰盐浴下反应9-10h；步骤四：待上述反应完全后，于冰盐浴下滴加饱和氯化铵溶液100-120mL，反应温度控制在-10-0℃，有白色固体产生，缓慢滴液并搅拌，直至白色固体完全析出，滴毕，用乙酸乙酯萃取固体物，并分别用水与饱和食盐水洗涤，之后使用无水硫酸钠干燥，经抽滤、蒸干后得到白色固体，即5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇；步骤五：将上述制备的5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇放入蒸馏烧瓶中，并加入其10-12倍体积溶液浓度为6mol/L的盐酸，加热蒸馏烧瓶使反应物升温至35-40℃反应10h，直至TLC检测反应完全；步骤六：TLC检测显示反应完全后，使用CaCO3调节该反应物pH范围值至10.0-11.0，随后再次使用乙酸乙酯萃取固体物，将萃取固体物用饱和食盐水洗涤，并使用无水硫酸钠干燥后抽滤，蒸干得到环苯扎林；步骤七：按照体积比为5-6：1将乙酸乙酯与上述制备的环苯扎林溶解于烧瓶中，将烧瓶放置于磁力搅拌器顶部，并在烧瓶内部放置磁力转子，加热烧瓶至30-40℃，并于磁力搅拌器一侧放置试管架，用玻璃试管装载过量溶液浓度为2mol/L的氯化氢熔液，加热玻璃试管氯化氢熔液雾化并通入烧瓶内，不间断搅拌反应溶液，有白色固体产生，直至烧瓶内部反应溶液pH值降至2.5-3.5，停止加热玻璃试管并关闭流通阀；步骤八：将上述反应物导出，经抽滤后得到滤饼，使用水与饱和食盐水洗涤1-3次，每次洗涤后使用乙醇重结晶，最后真空干燥萃取物，得到盐酸环苯扎林。优选的，所述N,N-二甲基-3-氯丙胺的结构通式为：所述步骤二中反应合成路线如下：其中，反应有效生成物为N,N-二甲基-3-氯锌丙胺。优选的，所述5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的结构通式为：所述步骤四中反应合成路线如下：其中，反应有效生成物为5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇。优选的，所述步骤五和步骤六中反应合成路线如下：其中，反应有效生成物为环苯扎林。优选的，所述步骤七中反应合成路线如下：其中，反应有效生成物为盐酸环苯扎林。在上述技术方案中，本专利技术提供的技术效果和优点：通过N,N-二甲基-3-氯丙胺与碘、1,2-二溴乙烷和锌粉在四氢呋喃中合成N,N-二甲基-3-氯锌丙胺，并进一步与5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮合成环苯扎林，利用其制备盐酸环苯扎林，并配合搅拌反应装置、反应控制技术和洗涤提纯方法，提高盐酸环苯扎林的品质和纯度，合成反应过程温和，安全性高，产品收率高且目标产物纯度高，方法简单易行，简捷快速、高效节能，适用于工业化大生产。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面将对本专利技术作进一步的详细介绍。实施例1：本专利技术提供了一种盐酸环苯扎林合成方法，具体工艺步骤如下：步骤一：取重蒸四氢呋喃7ml置于100ml三颈瓶中，投入碘1粒、1,2-二溴乙烷3滴和锌粉0.7g，缓慢加热至35℃恒温反应，反应时间为30min；步骤二：待上述反应完全后，滴加N,N-二甲基-3-氯丙胺1.8g，将三颈瓶加热至其内部溶剂沸腾，并将蒸汽通过冷凝管冷凝后回流，反应时间设置为3h；所述N,N-二甲基-3-氯丙胺的结构通式为：该反应合成路线如下：其中，反应有效生成物为N,N-二甲基-3-氯锌丙胺；步骤三：待上述反应完全后，将反应物通过玻璃导管流过液氮，使反应溶液温度骤降至-10℃，生成带有N,N-二甲基-3-氯锌丙胺的四氢呋喃，于冰盐浴环境下在反应物中滴加5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮2.05g，控本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸环苯扎林合成方法，其特征在于：具体工艺步骤如下：/n步骤一：取重蒸四氢呋喃7-10ml置于100ml三颈瓶中，投入碘1-2粒、1,2-二溴乙烷3-5滴和锌粉0.7-1.0g，缓慢加热至35℃恒温反应，反应时间为30-40min；/n步骤二：待上述反应完全后，滴加N,N-二甲基-3-氯丙胺1.8-2.0g，将三颈瓶加热至其内部溶剂沸腾，并将蒸汽通过冷凝管冷凝后回流，反应时间设置为3-3.5h；/n步骤三：待上述反应完全后，将反应物通过玻璃导管流过液氮，使反应溶液温度骤降至-10℃，生成带有N,N-二甲基-3-氯锌丙胺的四氢呋喃，于冰盐浴环境下在反应物中滴加5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮2.05-2.10g，控制反应温度在-10℃，滴毕继续于冰盐浴下反应9-10h；/n步骤四：待上述反应完全后，于冰盐浴下滴加饱和氯化铵溶液100-120mL，反应温度控制在-10-0℃，有白色固体产生，缓慢滴液并搅拌，直至白色固体完全析出，滴毕，用乙酸乙酯萃取固体物，并分别用水与饱和食盐水洗涤，之后使用无水硫酸钠干燥，经抽滤、蒸干后得到白色固体，即5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇；/n步骤五：将上述制备的5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇放入蒸馏烧瓶中，并加入其10-12倍体积溶液浓度为6mol/L的盐酸，加热蒸馏烧瓶使反应物升温至35-40℃反应10h，直至TLC检测反应完全；/n步骤六：TLC检测显示反应完全后，使用CaCO...

【技术特征摘要】
1.一种盐酸环苯扎林合成方法，其特征在于：具体工艺步骤如下：
步骤一：取重蒸四氢呋喃7-10ml置于100ml三颈瓶中，投入碘1-2粒、1,2-二溴乙烷3-5滴和锌粉0.7-1.0g，缓慢加热至35℃恒温反应，反应时间为30-40min；
步骤二：待上述反应完全后，滴加N,N-二甲基-3-氯丙胺1.8-2.0g，将三颈瓶加热至其内部溶剂沸腾，并将蒸汽通过冷凝管冷凝后回流，反应时间设置为3-3.5h；
步骤三：待上述反应完全后，将反应物通过玻璃导管流过液氮，使反应溶液温度骤降至-10℃，生成带有N,N-二甲基-3-氯锌丙胺的四氢呋喃，于冰盐浴环境下在反应物中滴加5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮2.05-2.10g，控制反应温度在-10℃，滴毕继续于冰盐浴下反应9-10h；
步骤四：待上述反应完全后，于冰盐浴下滴加饱和氯化铵溶液100-120mL，反应温度控制在-10-0℃，有白色固体产生，缓慢滴液并搅拌，直至白色固体完全析出，滴毕，用乙酸乙酯萃取固体物，并分别用水与饱和食盐水洗涤，之后使用无水硫酸钠干燥，经抽滤、蒸干后得到白色固体，即5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇；
步骤五：将上述制备的5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇放入蒸馏烧瓶中，并加入其10-12倍体积溶液浓度为6mol/L的盐酸，加热蒸馏烧瓶使反应物升温至35-40℃反应10h，直至TLC检测反应完全；
步骤六：TLC检测显示反应完全后，使用CaCO3调节该反应物pH范围值至10.0-11.0，随后再次使用乙酸乙酯萃取固体物，将萃取固体物用饱和食盐水洗涤，并使用无水硫酸钠干燥后抽滤，蒸干得到环苯扎林；
步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，孙桂玉，刘晓霞，刘振玉，王清亭，杜昌余，牛建兴，方东兵，赵洺良，邱传龙，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37