一种磷手性核苷类药物的合成方法及该方法得到的药物技术

本发明专利技术公开了一种磷手性核苷类药物的合成方法，包括以下步骤：将膦酰氯化合物与带羟基的核苷类前药在手性过渡金属催化剂催化下反应得到磷手性核苷类药物。该方法采用特定的催化剂并控制反应条件，提高了磷手性核苷类药物的产率及对映选择性，且方法简便易行，适于扩大化生产，极具推广价值。

【技术实现步骤摘要】
一种磷手性核苷类药物的合成方法及该方法得到的药物
本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种磷手性核苷类药物的合成方法及该方法得到的药物。
技术介绍
核苷类药物一般模拟天然核苷的结构，作用靶点多为DNA聚合酶或RNA逆转录酶，竞争性地作用于酶活性中心，嵌入正在合成的DNA或RNA链中，干扰核酸代谢影响增殖、分裂等细胞活动，在肿瘤、感染性疾病(病毒如HIV、HBV、HCV)等领域应用广泛。核苷类药物在细胞内经酶活化转化为磷酸，其中单磷酸化步骤限制了药物的效果，在研发过程中通常采用引入磷酸或磷酸酯基团的方式，以改善这一性质，具体的，在药物设计中通过磷酰胺酯前药技术将极性基团隐蔽来降低化合物极性，增加亲脂性进而增加细胞透膜性。ProTide(源于PROdrug+nucleoTIDE)技术是20世纪90年代初由英国卡迪夫大学药学院的克里斯托弗·麦格根(ChristopherMcGuigan，1958～2016)教授领导的团队首先发展起来的，其技术核心就是通过前药的方式进行药物设计。经过McGuigan和许多药物科学家的不断努力，今天ProTide技术日趋完善。据不完全统计，目前至少有十个临床药物(包括上市的替诺福韦艾拉酚胺和索非布韦)是采用该技术进行研发的，其中的两个“重磅炸弹”药物已经革命化了抗丙肝病毒和乙肝病毒的治疗，并深刻影响了未来小分子新药尤其是抗病毒和抗癌药物的研究进程。磷手性核苷类药物是此类ProTide的重要组成部分，例如抗丙肝病毒的Sofosbueir、Mk-3682，抗艾滋病毒的药物Acelarint，对新冠病毒COVID-19最有效的抑制药物Remdesivir等。这类药物的合成瓶颈是磷手性中心的构建，现有的合成方法基本上是采用对前磷手性中心的去对称化或者是动态动力学拆分法(DYKAT)，这些方法对于构建膦手性效果很差，收率非常低。DiRocco等人(Science,2017,356,426-430)报道了一种膦手性中心的构建方法，它是一种通过小分子催化剂催化构建酰胺膦手性的方法，当催化剂的中轴使用苯环连接时，催化效果最佳，反应仅使用2mol％的催化剂就能以92.1％的收率和99:1的选择性得到R构型的膦酰化产物，5’-位和3’-位化学选择性也非常优秀，但是小分子催化反应很难进行工业化生产。Pertusati等人(Chem.Commun.,2015,51,8070-8073)报道了第一例利用铜催化非对映选择性合成手性膦酰胺类药物(核苷类)，非对映选择性达7：1。这种方法可以用于合成具有膦手性中心的嘌呤或嘧啶类的核苷类似物，但是催化效果一般，转化率最高才70％多，大多反应在60％以下。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的第一方面提供了一种磷手性核苷类药物的合成方法，包括以下步骤：将膦酰氯化合物与带羟基的核苷类前药在手性过渡金属催化剂催化下反应得到磷手性核苷类药物；所述手性过渡金属催化剂的制备原料包括手性配体和过渡金属盐；所述手性配体选自手性双N配体、手性N/P配体、手性Salen配体中的一种或多种的混合。作为一种优选的技术方案，所述手性双N配体含有如式1、式2、式3所示的结构中的一种；式1：式2：式3：其中式1、式2、式3中的R1分别独立地选自异丙基、叔丁基、苯基、苄基中的一种；其中式1中的R2、R3分别独立地为氢原子或甲基，或R2、R3成键组成-CH2CH2-或-(CH2)4-。作为一种优选的技术方案，所述手性N/P配体含有如式4所示的结构；式4：其中R4选自异丙基、叔丁基、苯基、苄基中的一种，Ar选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基中的一种。作为一种优选的技术方案，所述手性Salen配体含有如式5所示的结构；式5：其中每个R5分别独立地为异丙基或叔丁基；其中R6、R7为苯基，或R6、R7成键组成-(CH2)4-。作为一种优选的技术方案，所述膦酰氯化合物含有如式6所示的结构；式6：其中X为Br或Cl，R8、R9分别独立地选自碳原子数1～6的链烷基、碳原子数3～6的环烷基、苯基、苄基、萘基、酯基、杂环取代基中的一种，R10为芳香族取代基。作为一种优选的技术方案，所述过渡金属盐中的过渡金属元素选自钛、锌、铁、铜、钴、镍、锡中的一种或多种的混合。作为一种优选的技术方案，所述过渡金属盐选自过渡金属卤化物、过渡金属硫酸盐、过渡金属硝酸盐、过渡金属高氯酸盐、过渡金属醋酸盐、过渡金属三氟乙酸盐、过渡金属三氟甲烷磺酸盐、过渡金属四氟硼酸盐、过渡金属六氟磷酸盐、过渡金属六氟锑酸盐中的一种或多种的混合。作为一种优选的技术方案，所述膦酰氯化合物与带羟基的核苷类前药的反应体系中还包括碱；所述碱和膦酰氯化合物的摩尔比为(1.3～2)：1。作为一种优选的技术方案，所述膦酰氯化合物与带羟基的核苷类前药的反应温度为-40～40℃。本专利技术的第二方面提供了一种磷手性核苷类药物，其是由如上所述的合成方法制备得到的。有益效果：本专利技术提供了一种磷手性核苷类药物的合成方法，采用特定的催化剂并控制反应条件，提高了磷手性核苷类药物的产率及对映选择性，且方法简便易行，适于扩大化生产，极具推广价值。具体实施方式结合以下本专利技术的优选实施方法的详述以及包括的实施例可进一步地理解本专利技术的内容。除非另有说明，本文中使用的所有技术及科学术语均具有与本申请所属领域普通技术人员的通常理解相同的含义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。在本文中使用的，除非上下文中明确地另有指示，否则没有限定单复数形式的特征也意在包括复数形式的特征。还应理解的是，如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义，“包括”、“包括有”、“具有”、“包含”和/或“包含有”，当在本说明书中使用时表示所陈述的组合物、步骤、方法、制品或装置，但不排除存在或添加一个或多个其它组合物、步骤、方法、制品或装置。此外，当描述本申请的实施方式时，使用“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本专利技术实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。除此之外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本专利技术的范围之外。为了解决上述问题，本专利技术的第一方面提供了一种磷手性核苷类药物的合成方法，包括以下步骤：将膦酰氯化合物与带羟基的核苷类前药在手性过渡金属催化剂催化下反应得到磷手性核苷类药物。本文中的术语“手性”是指一个物体不能与其镜像相重合。本文中的术语“磷手性核苷类药物”是指结构中含有手性磷原子的核苷类药物。膦酰氯化合物本文中的膦酰氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷手性核苷类药物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将膦酰氯化合物与带羟基的核苷类前药在手性过渡金属催化剂催化下反应得到磷手性核苷类药物；/n所述手性过渡金属催化剂的制备原料包括手性配体和过渡金属盐；/n所述手性配体选自手性双N配体、手性N/P配体、手性Salen配体中的一种或多种的混合。/n

【技术特征摘要】
1.一种磷手性核苷类药物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将膦酰氯化合物与带羟基的核苷类前药在手性过渡金属催化剂催化下反应得到磷手性核苷类药物；
所述手性过渡金属催化剂的制备原料包括手性配体和过渡金属盐；
所述手性配体选自手性双N配体、手性N/P配体、手性Salen配体中的一种或多种的混合。


2.如权利要求1所述的磷手性核苷类药物的合成方法，其特征在于，所述手性双N配体含有如式1、式2、式3所示的结构中的一种；
式1：
式2：
式3：
其中式1、式2、式3中的R1分别独立地选自异丙基、叔丁基、苯基、苄基中的一种；
其中式1中的R2、R3分别独立地为氢原子或甲基，或R2、R3成键组成-CH2CH2-或-(CH2)4-。


3.如权利要求1所述的磷手性核苷类药物的合成方法，其特征在于，所述手性N/P配体含有如式4所示的结构；
式4：
其中R4选自异丙基、叔丁基、苯基、苄基中的一种，Ar选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基中的一种。


4.如权利要求1所述的磷手性核苷类药物的合成方法，其特征在于，所述手性Salen配体含有如式5所示的结构；
式5：
其中每个R5分别独立地为异丙基或叔丁基；
其中R6、R7为苯基，或R6、R7成键组成-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊东路，龙绪俭，徐涛，肖增钧，易松，杨轩，
申请(专利权)人：深圳市前海博扬研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44