用于治疗高钾血症的甘草次酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物或其盐：(I)其中X、L、V、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗高钾血症的甘草次酸衍生物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.119(e)要求2017年8月4日提交的美国临时申请62/541,095的优先权的权益，该申请的内容特此以引用的方式全文并入。专利
本专利技术涉及抑制11β-HSD2的化合物以及使用这些化合物从胃肠道中排除钾的方法，包括治疗高钾血症的方法。专利技术背景钾是细胞内液中最丰富的阳离子，并且在正常的人体生理中、特别是在神经和肌肉细胞中的动作电位激发方面起着重要作用。人体钾的总含量为约50mmol/kg体重，相当于70kg成人体内有大约3500mmol钾。全身钾的大部分在细胞内(～98％)，仅有大约70mmol(～2％)在细胞外空间中。细胞内钾(～120-140mmol/L)与细胞外钾(～4mmol/L)之间的这种大的差异在很大程度上决定了细胞的静息膜电位。因此，细胞外钾浓度的非常小的绝对变化将会对这一比率产生重大影响，并从而对可兴奋组织(肌肉和神经)的功能产生重大影响。因此细胞外钾水平要受到严格的调控。两个独立且协作的系统参与钾体内平衡调控，一个调控外部钾平衡(钾摄入与钾消除的身体对等)，而另一个调控内部钾平衡(细胞内液室与细胞外液室之间的分布。细胞内/细胞外平衡对血清钾的变化提供短期控制，并且主要由Na+、K+-ATP酶“泵”的作用生理地驱动，所述泵利用ATP水解的能量逆着Na+和K+的浓度梯度泵送它们。几乎所有的细胞都拥有Na+、K+-ATP酶。身体对等是通过经由肾脏和胃肠道的消除机制控制的：在健康的肾脏中，每日钾负荷的90-95％通过肾脏排泄，余者在粪便中消除。由于细胞内/细胞外钾比率(Ki:Ke比率)是细胞的静息膜电位的主要决定因素，因此Ke(即，血清[K])的小的变化会对电活性组织(如肌肉和神经)的功能产生深刻影响。钾和钠离子通过主动穿过细胞膜并变动膜电位来驱动神经和肌肉细胞中的动作电位，膜电位是细胞的外部与内部之间的电位差。除了主动转运之外，K+还可以在细胞外室与细胞内室之间被动移动。由较高的血钾水平引起的被动K+转运超负荷在没有刺激的情况下使膜去极化。血清钾过量被称为高钾血症，其可破坏心肌细胞中调控心室传导和收缩的膜电位。在临床上，高钾血症对心脏电生理的影响是最令人担忧的，因为其可导致心律失常和死亡。由于身体大部分对等是通过肾排泄维持的，因此可以预期随着肾脏功能下降，控制全身钾的能力会受到损害。高钾血症的定义为血清钾水平高于正常范围，通常>5.0mmol/L。据报道中度高钾血症(血清钾高于6.0mEq/L)的1天死亡率高达血清钾低于5.5mEq/L的患者的30倍。重度高钾血症(血清K+为至少6.5mmol/L)是潜在危及生命的电解质紊乱，据报道在所有住院患者中有1％至10％的患者出现电解质紊乱，并且构成了需要立即进行治疗的紧急医疗情况。高钾血症由钾排泄不足引起，并且由于肾脏是钾排除的主要机制，因此高钾血症通常会影响患有肾脏疾病如慢性肾脏疾病(CKD)或晚期肾病(ESRD)的患者。然而，肾脏功能正常的患者也有可能出现高钾血症发作，这种情况下其仍然是危及生命的疾患。例如，在住院患者中，高钾血症与患有或没有CKD的患者的死亡率增加相关。虽然CKD是高钾血症最常见的诱因疾患，但驱动高钾血症的机制通常涉及多种因素的组合，如膳食钾摄入量增加、细胞内室与细胞外室之间的钾分布紊乱以及钾排泄异常。可通过因果关系在CKD之外的多种因素调节这些机制。这些包括其它合并症的存在，如2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病(CVD)，或者使用了作为副作用可能破坏钾体内平衡的联合用药，例如用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)阻滞了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。可通过两种一般的机制来降低血清钾：第一种是通过使用诸如胰岛素、沙丁胺醇或碳酸氢钠之类的药剂在细胞内转移钾。第二种是采用以下4种途径之一将其从体内排泄出来：粪便，使用K结合树脂，如聚苯乙烯磺酸钠(NaPSS)；尿液，使用利尿剂；血液，利用血液透析；或腹膜液，利用腹膜透析。除了NaPSS之外，治疗高钾血症的用药如胰岛素、利尿剂、β激动剂和碳酸氢钠仅仅是作为副作用引起低钾血，作为长期治疗并不合适。确定的疗法需要从体内排除钾。研究已证实降低高钾血症患者的血清钾水平实际上降低了死亡风险，从而进一步坐实了过量钾在死亡风险中的作用。虽然NaPSS是美国目前用于减少钾的护理治疗标准，但在世界的其它地区也普遍使用PSS的钙盐(CaPSS)，包括在欧洲(例如，Resonium)和日本。Kayexalate/NaPSS耐受性差，导致GI副作用的发生率高，包括恶心、呕吐、便秘和腹泻。此外，Kayexalate是研磨产品，由尺寸为约1-150μm不等的不规则形状的颗粒组成，并且在人的口腔中具有像沙子一样的特性：摄入时其在上颚产生强烈的异物感，并且这种感觉对患者的依从性不利。总的来说，Kayexalate的物理特性及相关的副作用导致依从性不良，并且使药物对于长期使用而言是次优的。由于这些特性原因，长期以来一直需要提供长期使用的最佳药物。盐皮质激素受体(或MR,MLR,MCR)也被称为醛固酮受体或核受体亚家族3组C成员2(NR3C2)，其是在人类中由位于染色体4q31.1-31.2上的NR3C2基因编码的蛋白质。MR是对盐皮质激素和糖皮质激素(包括皮质醇)具有同等亲和力的受体。其属于核受体家族，其中配体扩散进入细胞，与受体相互作用，并导致影响细胞核中特定基因表达的信号转导。MR在许多组织中表达，如肾脏、结肠、心脏、中枢神经系统(海马体)、棕色脂肪组织和汗腺。配体醛固酮和皮质醇在上皮组织中激活盐皮质激素受体促进了钾的排泄。在完整动物中，通过酶11β-羟基类固醇脱氢酶2(在本文中称为HSD2)的共定位“保护”MR免受皮质醇浓度较高(100-1000倍)的影响。所述酶将皮质醇氧化为无活性的代谢物皮质酮。因此HSD2阻止MR激活，并因此抑制钾的排泄。因此，例如在高钾血症的治疗中，抑制HSD2以阻止MR的皮质醇激活的失活是很有前途的促进钾排泄的机制。
技术实现思路
在本专利技术的一方面提供了式I的化合物或其盐：其中，X是键、-O-、-C(O)-、-N(Rx)-、-C(O)N(Rx)-、-N(Rx)-C(O)-、-S(O)n-N(Rx)-或-N(Rx)-S(O)n-；V是-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-C(O)N(R5)O-、-NH-C(O)-N(R5)-或NH-S(O)n-；L是键、亚烷基，其中所述亚烷基的一个或多个非相邻的亚甲基被-O-置换；二价芳基或二价杂芳基；或者L是亚烷基-Y-亚烷基，其中Y是O、NRx、S、SO、SO2或二价杂环；其中所述亚烷基任选被OH、-C(O)O-R1、烷基或被OH或-C(O)O-R1取代的烷基取代；且其中所述亚烷基的碳和Rx任选一起形成杂环；条件是当X不是键时，则L不是键；R1是任选被卤素、OH、氨基、氧代基、羧基、酰氧基、烷氧基羰基、烷氧基酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物或其盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170804 US 62/541,0951.一种式I的化合物或其盐：



其中，
X是键、-O-、-C(O)-、-N(Rx)-、-C(O)N(Rx)-、-N(Rx)-C(O)-、-S(O)n-N(Rx)-或-N(Rx)-S(O)n-；
V是-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-C(O)N(R5)O-、-NH-C(O)-N(R5)-或NH-S(O)n-；
L是键、亚烷基，其中所述亚烷基的一个或多个非相邻的亚甲基被-O-置换；二价芳基或二价杂芳基；或者L是亚烷基-Y-亚烷基，其中Y是O、NRx、S、SO、SO2或二价杂环；其中所述亚烷基任选被OH、-C(O)O-R1、烷基或被OH或-C(O)O-R1取代的烷基取代；且其中所述亚烷基的碳和Rx任选一起形成杂环；条件是当X不是键时，则L不是键；
R1是任选被卤素、OH、氨基、氧代基、羧基、酰氧基、烷氧基羰基、烷氧基酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基羰基取代的烷基，任选被烷基、卤代烷基、氧代基、氨基和卤素取代的碳环，和任选被烷基、氧代基、氨基和卤素取代的杂环；以及任选被烷基、卤代烷基、氧代基、氨基和卤素取代的碳环或杂环；其中任何前述烷基中的一个或多个非相邻的亚甲基被O置换；
R2是H或R1；
R3缺失、是Me；条件是当-X-L-C(O)O-R1取决于R3所依赖的碳时，则R3缺失；或者R3是-Z-L-C(O)O-R1，其中Z是键、-O-、-N(Rx)-、-C(O)N(Rx)-、-N(Rx)-C(O)-、-S(O)n-N(Rx)-或-N(Rx)-S(O)n-；且
R4缺失、是H或OH；条件是当-X-L-C(O)O-R1取决于R4所依赖的碳时，则R4是H或缺失；
R5是H或烷基；
Rx是H、-C(O)O-R1或任选被-C(O)O-R1取代的烷基；且
n是1或2。


2.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐具有式Ia-Ir中的任一者的结构：









或其盐。


3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中X是键。


4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中L是键。


5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中X和L都是键。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中R2是H。


7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中R3是H。


8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R4是H。


9.如权利要求1至2和6至8中任一项所述的化合物盐，其中X缺失，且L是芳基或杂芳基。


10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中L是苯基、三唑或异噁唑。

【专利技术属性】
技术研发人员：G·鲁尔，D·德拉戈里，M·李德贝特，T·陈，J·路易斯，
申请(专利权)人：阿德利克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US