制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法技术

技术编号:24807566 阅读:44 留言:0更新日期:2020-07-07 22:36
本发明专利技术提供用于制备具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物的生产中的中间体的工业上适用的方法。在如下所示的方法中,其中每个符号在说明书中定义,式(VII)的旋光性取代的三环吡啶酮衍生物如下以高收率和高对映选择性获得:使式(III)或式(VI)的化合物进行分子内环化同时控制立体化学以获得在不对称碳上具有可移除官能团的式(IV)化合物,然后移除其官能团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法
本专利技术涉及制备取代的多环吡啶酮衍生物的方法。特别地,本专利技术涉及制备取代的多环吡啶酮衍生物及其中间体的立体选择性方法。
技术介绍
已知三环吡啶衍生物例如7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮用作具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物的核心骨架且用作其它化合物的共用骨架,所述其它化合物用作药物例如具有HIV整合酶抑制活性的那些化合物。已经进行了开发以提供工业上较适宜的用于合成用作药物的此类化合物的共用骨架的方法。也已经进行了开发以提供用于制造吡喃酮化合物作为生产此类共用骨架的原料的有效方法。专利文献1-14公开了如以下所示的使用(R)-氨基醇制备杜鲁特韦(Doltegravir)的立体选择性方法。其中RA1是羟基,烷氧基,卤素等;RA2是氢,二氟苄基氨基甲酰基,烷氧基羰基,羧基等;RA3是醛或醛等价物;RA4是烷基等。专利文献15和非专利文献1公开了如下所示的使用旋光性氨基醇或二胺制备杜鲁特韦及其衍生物的立体选择性方法。其中RA5是二氟苄基氨基甲酰基;RA6是羟基的保护基团;X1是O或NRA7;RA7是烷基等;其它符号与以上定义的相同。专利文献16和非专利文献2公开了如下所示的使用氨基醇或二胺制备外消旋杜鲁特韦衍生物的方法。其中RA8是氢或二氟苄基氨基甲酰基;RA9是氢或两个RA9可以与相邻的碳原子一起形成碳环或杂环;其它符号与以上定义的相同。但是,以上文献并未描述制备(R)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的方法。专利文献17公开了如下所示的制备7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的对映混合物。波浪线表示对映混合物(1:1)。专利文献18公开了如下所示的制备的方法如下所示的制备对映混合物的方法。但是,专利文献17和18并未描述制备7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的旋光性化合物的方法。专利文献19至20公开了制备7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的对映混合物的方法,然后光学拆分,以得到如下所示的旋光性物质。但是,该方法并不是有效的,因为需要合成对映体混合物(1:1),然后才能获得具有期望的立体构型的化合物。另外,专利文献19至20公开了制备7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的方法,该化合物在邻近酰胺的碳上取代有甲基。在引入Boc之后,分离旋光性化合物,然后将其脱保护以得到期望的产物。但是,其中并没有描述或暗示通过在与酰胺相邻的碳上引入取代基立体选择性合成7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的任何内容。而且,其中也没有描述或暗示任何下述方法,其中引入可以移除的取代基,然后将取代基移除,得到7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的旋光性化合物。专利文献21也公开了类似的方法,但是其在本申请的优先权日并未公布。专利文献3、4、22、23以及非专利文献3至7公开了如下方法,其用于通过麦芽酚的直接氧化制备吡喃酮化合物。但是,二氧化硒是毒性试剂,因此不适用于工业生产。专利文献1至4和24至29公开了如下的方法,其中麦芽酚的氧化经由烯烃进行。但是,该方法包括在第二步骤中在低温在-70℃的反应,因此需要用于工业生产的专用设备。专利文献6、18和30至36公开了包括如下的缩合反应的方法。但是,这些文献公开的实施例仅针对在羰基的α-位具有酯、酰胺或杂环的吡喃酮化合物,但是并未公开在羰基的α-位具有氢的吡喃酮化合物。专利文献19公开了生产氨基吡啶酮化合物的方法,其包括如下所示的与Boc-肼的直接反应。专利文献5公开了如下所示的经由吡啶酮生产氨基吡啶酮的方法。该方法与本申请公开的方法的不同之处在于,在获得氨基吡啶酮的步骤中吡啶酮的侧链包含酰胺。现有技术文献专利文献专利文献1:WO2010/011812专利文献2:WO2010/011819专利文献3:WO2010/068253专利文献4:WO2010/068262专利文献5:WO2010/110409专利文献6:WO2012/018065专利文献7:WO2014/128545专利文献8:WO2015/009927专利文献9:WO2015/019310专利文献10:WO2015/110897专利文献11:WO2015/111080专利文献12:WO2015/177537专利文献13:WO2016/092527专利文献14:WO2016/125192专利文献15:WO2006/116764专利文献16:WO2016/094198专利文献17:WO2012/039414专利文献18:WO2014/099586专利文献19:WO2016/175224专利文献20:WO2017/104691专利文献21:PCT/JP2017/28923专利文献22:WO2006/116764专利文献23:WO2007/002109专利文献24:WO2010/011814专利文献25:WO2010/011815专利文献26:WO2010/011816专利文献27:WO2010/011818专利文献28:WO2010/067176专利文献29:WO2015/039348专利文献30:WO2011/105590专利文献31:WO2010/110409专利文献32:WO2010/147068专利文献33:WO2014/104279专利文献34:WO2015/095258专利文献35:WO2015/089847专利文献36:WO2015/199167非专利文献非专利文献1:JournalofMedicinalChemistry,2013,56(14),5901-5916非专利文献2:JournalofMedi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(VII)的化合物或其盐的方法:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171006 JP 2017-1958021.制备式(VII)的化合物或其盐的方法:



其中R1是氢或羟基的保护基团;X是O或CH2;
其特征在于从式(IV)的化合物移除-RA:



其中R1是氢或羟基的保护基团;RA1是氢或RA;RA2是氢或RA;RA3是氢或RA;X是O、CH2或CHRA;RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的;条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA,另外两个是氢,且X是O或CH2,或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA。


2.制备式(IV)的化合物或其盐的方法:



其中各符号如以下定义;
其特征在于使式(III)的化合物进行分子内环化反应:



其中R1是氢或羟基的保护基团;RA1是氢或RA;RA2是氢或RA;RA3是氢或RA;X是O、CH2或CHRA;RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的;条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA,另外两个是氢,且X是O或CH2,或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA;R7是NH2或NHR2;R2是氨基的保护基团;R8是-CHO或-CH(OR4)(OR4);R4各自独立地为氢或可由酸脱保护的保护基团,或者两个R4可以共同形成环。


3.根据权利要求1所述的制备式(VII)的化合物或其盐的方法,其包括根据权利要求2所述的方法。


4.根据权利要求2或3所述的方法,其中所述分子内环化反应在酸的存在下进行。


5.制备式(III)的化合物或其盐的方法:



其中各符号如以下定义;
其特征在于使式(Ia)的化合物与式(II)的化合物反应:



其中R1是氢或羟基的保护基团;R7是NH2或NHR2;R2是氨基的保护基团;



其中RA1是氢或RA;RA2是氢或RA;RA3是氢或RA;X是O、CH2或CHRA;RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的;条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA,另外两个是氢,且X是O或CH2,或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA;R8是-CHO或-CH(OR4)(OR4);R4各自独立地为氢或可由酸脱保护的保护基团,或者两个R4可以共同形成环。


6.制备式(IV)的化合物或其盐的方法:



其中各符号如以下定义;
其特征在于使式(VI)的化合物进行分子内环化反应:



其中R1是氢或羟基的保护基团;RA1是氢或RA;RA2是氢或RA;RA3是氢或RA;X是O、CH2或CHRA;RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的;条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA,另外两个是氢,且X是O或CH2,或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA;R3是羧基的保护基团;R5是氢或氨基的保护基团。


7.根据权利要求1所述的制备式(VII)的化合物或其盐的方法,其包括根据权利要求6所述的方法。


8.根据权利要求6或7所述的方法,其中所述分子内环化反应在碱的存在下进行。


9.制备式(VI)的化合物或其盐的方法:



其中各符号如以下定义;
其特征在于使式(Ib)的化合物与式(V)的化合物反应:



其中R1是氢或羟基的保护基团;R3是羧基的保护基团;



其中R5是氨基的保护基团;R6是取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳族碳环基;RA1是氢或RA;RA2是氢或RA;RA3是氢或RA;X是O、CH2或CHRA;RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的;条件是RA1、RA2和RA3中的一个是RA,另外两个是氢,且X是O或CH2,或者RA1、RA2和RA3是氢且X是CHRA。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中RA1是RA,RA是任选保护的羧基、或甲硅烷基类型的官能团。


11.制备式(X3)的化合物或其盐的方法:



其中各符号如以下定义,所述方法包括
步骤1:使式(X)的化合物与卤化剂反应,得到式(X1)的化合物:



其中R1a是羟基的保护基团,除了任选取代的芳族碳环基烷基和任选取代的芳族杂环基烷基之外,



其中Z1是卤素,其它符号如以上定义;
步骤2:使式(X1)的化合物与氢氧根离子反应,得到式(X2)的化合物:



其中各符号如以上定义;和
步骤3:使式(X2)的化合物与氧化剂反应,得到式(X3)的化合物。


12.根据权利要求11所述的方法,其中所述卤化剂是NBS、NCS、NIS、Br2、Cl2、I2或DBDMH,步骤1中的溶剂是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙腈。


13.根据权利要求11或12所述的方法,其中所述氧化剂是次氯酸钠。


14.制备式(X8)的化合物或其盐的方法:



其中各符号如以下定义,所述方法包括
步骤1:使式(X4)的化合物



其中R1b是羟基的保护基团,
与下式的化合物反应,



其中RB各自独立地为任选被选自取代基组E的基团取代的烷基、或任选被选自取代...

【专利技术属性】
技术研发人员:冈本和也上野达彦羽藤启夫箱木敏和马岛翔平
申请(专利权)人:盐野义制药株式会社
类型:发明
国别省市:日本;JP

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