作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂的经取代氮杂环制造技术

本发明专利技术涉及作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(M1 PAM)的式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或其可药用盐。本发明专利技术描述了式(I)化合物、其立体异构体、同位素形式或其可药用盐的制备方法、药物组合物、组合和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂的经取代氮杂环
本专利技术涉及作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(muscarinicM1receptorpositiveallostericmodulator，M1PAM)的式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐。本专利技术还描述了制备这样的化合物的方法、包含这样的化合物的药物组合物、组合及其用途。
技术介绍
毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinicacetylcholinereceptor，mAChR)属于G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor，GPCR)的A类家族，其在全身广泛表达。迄今为止，已经鉴定出响应内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)的五种亚型，称为M1至M5。它们在凋节中枢和外周神经系统的许多重要功能(包括认知功能)的活性中发挥关键作用。M1、M3和M5与Gq偶联，而M2和M4通过Gi/o与下游信号传导途径和相关效应物系统偶联(CriticalReviewsinNeurobiology，1996，10，69-99；Pharmacology&Therapeutics，2008，117，232-243)。M2和M3在外周高度表达，并且已知其参与胃肠道(GI)运动和副交感神经应答(例如分泌唾液)(LifeSciences，1993，52，441-448)。M1毒蕈碱受体主要在参与认知的脑区域(例如皮质、海马和杏仁核)中表达，并因此预期M1受体的选择性活化会促进认知能力(AnnalsofNeurology，2003，54，144-146)。占诺美林(Xanomeline)是对M1和M4亚型具有合理选择性的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，其在临床阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)试验中对认知产生显著作用(AlzheimerDiseaseandAssociatedDisorders，1998，12(4)，304-312)，尽管胃肠副作用导致临床试验中的高脱试率(dropoutrate)。毒蕈碱受体亚型在其正构乙酰胆碱配体结合位点之间存在高度保守性，这使得难以鉴定M1选择性激动剂。为了规避该选择性和安全性问题，替代方法由开发在较不保守的别构结合位点发挥作用的M1PAM组成。Merck报道了M1PAM，PQCA(1-{[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸)的开发。相对于其他毒蕈碱受体亚型，该化合物对M1具有高选择性，并发现其在数种临床前认知模型中有效(Psychopharmacology，2013，225(1)，21-30)，在等于或小于与改善认知所需的最小有效剂量相差五倍的剂量下没有胃肠副作用。在临床前研究中，证明M1活化提高了脑中神经递质乙酰胆碱的浓度。此外，通过将APP加工转变为非促淀粉样(non-amyloidogenic)α-分泌酶途径以及通过降低τ过度磷酸化二者，M1活化具有作为对AD的疾病改善治疗的潜力。已证明M1受体的正向别构调节剂在体外提高sAPPα的产生(TheJournalofNeuroscience，2009，29，14271-14286)。因此，M1PAM提供了靶向AD和精神分裂症中认知缺陷的对症治疗和疾病修饰治疗二者的方法。PCT专利申请公布WO2015163485、WO2012158475和WO2012003147已经公开了M1PAM化合物。文章J.Med.Chem.2017，60，6649-6663和J.Med.Chem.，2016，59(13)，6313-6328也公开了M1PAM化合物。尽管迄今为止在文献中已经公开了数种M1PAM，但市场上还没有推出用作M1PAM的药物。用于优化用于CNS治疗的化合物的ADME特性的现代方法将血浆和脑中化合物的蛋白质未结合分数作为重要参数并入。普遍接受的假说是，未结合或游离药物浓度的可用性对于与脑中的药理学和毒理学靶标相互作用是重要的。该假说在药代动力学中被称为游离药物假说(freedrughypothesis)(ExpertOpiniononDrugDiscovery，2007，2，51-64；PharmaceuticalResearch，2008，25，1737-1750；CurrentDrugMetabolism，2008，9，46-59；JournalofPharmaceuticalSciences，2010，99，1107-1122)。尽管现有技术公开了可用于治疗CNS相关疾病的M1PAM化合物，但仍然存在一些问题，例如差的药物游离分数和胆碱能副作用如唾液分泌过多、腹泻和呕吐。因此，发现和开发除可以忽略的治疗CNS相关病症的胆碱能副作用之外还具有足够的脑渗透性以及良好的药物游离分数的新M1PAM的需求和范围尚未得到满足。本专利技术的M1PAM化合物有效地解决了差的游离分数的问题，从而提高了在人中更准确地投射有效剂量的可能性。专利技术概述在第一方面，本专利技术涉及式(I)化合物的M1PAM或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中：R1是-(C6-10)-芳基、-(C5-10)-杂芳基或-(C3-14)-非芳族杂环基；其各自未经取代或被选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2、-CN、-CONH2、-CONH-(C1-6)-烷基和R1a的一个或更多个取代基取代；R1a是-(C6-10)-芳基、-(C5-10)-杂芳基或-(C3-14)-非芳族杂环基；其各自未经取代或被选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-烷基和-(C3-6)-环烷基的一个或更多个取代基取代；A1是CH2或CHF；R2是-(C1-6)-烷基；X1是N或CR3；当X1是CR3时；则R3与R2以及它们所连接的碳原子组合在一起形成任选地包含选自氮、氧和硫的一个或更多个杂原子的非芳族5至6元环；其中所述环未经取代或被选自卤素、(C1-6)-烷基和卤代(C1-6)-烷基的一个或更多个基团取代；n为1或2；m为0或1；Y1是CH2、O、NH或NCH3；Y2是CH2、O、NH或NCH3；并且Z是H、OH或F。另一方面，本专利技术涉及用于制备式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐的方法。在另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其与选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的一种或更多种其他治疗剂组合。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其用作毒蕈碱M1受体正向别构调节剂。在另一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171123 IN 2017410420821.式(I)化合物，或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，



其中：
R1是-(C6-10)-芳基、-(C5-10)-杂芳基或-(C3-14)-非芳族杂环基；其各自未经取代或被选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2、-CN、-CONH2、-CONH-(C1-6)-烷基和R1a的一个或更多个取代基取代；
R1a是-(C6-10)-芳基、-(C5-10)-杂芳基或-(C3-14)-非芳族杂环基；其各自未经取代或被选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-烷基和-(C3-6)-环烷基的一个或更多个取代基取代；
A1是CH2或CHF；
R2是-(C1-6)-烷基；
X1是N或CR3；
当X1是CR3时；则R3与R2以及它们所连接的碳原子组合在一起形成任选地包含选自氮、氧和硫的一个或更多个杂原子的非芳族5至6元环；其中所述环未经取代或被选自卤素、(C1-6)-烷基和卤代(C1-6)-烷基的一个或更多个基团取代；
n为1或2；m为0或1；
Y1是CH2、O、NH或NCH3；
Y2是CH2、O、NH或NCH3；并且
Z是H、OH或F。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下或其可药用盐：
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基甲基]-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基]-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(4-噻唑-4-基苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(2，3-二氟苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(4-甲氧基苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(4-氟苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(3-氟苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(2-氟吡啶-5-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(2-氯吡啶-5-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(4-甲氧基苄基)-7，8-二氢-6H-[1，6]萘啶-5-酮；
6-(四氢吡喃-4-基)-2-甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基甲基]-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(四氢吡喃-4-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲基-唑-4-基)-苄基]-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(四氢吡喃-4-基)-2-甲基-3-(4-噻唑-4-基苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(3-氯苄基)-7，8-二氢-6H-[1，6]萘啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(3，4-二氟苄基)-7，8-二氢-6H-[1，6]萘啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(2，3-二氟苄基)-7，8-二氢-6H-[1，6]萘啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(3-氯苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-[4-(2-甲基-唑-4-基)-苄基]-7，8-二氢-6H-[1，6]萘啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-[4-氯苄基]-7，8-二氢-6H-[1，6]萘啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(3-甲氧基苄基)-7，8-二氢-6H-[1，6]萘啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(4-氯苄基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(4-羟基-四氢-吡喃-3-基)-2-甲基-3-[4-甲氧基苄基]-7，8-二氢-6H-[1，6]萘啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2-甲基-3-(6-氟吡啶-3-基甲基)-6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-(1S，2S-2-羟基环己基)-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗摩克里希纳·尼罗吉，阿尼尔·卡巴里·欣德，阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德，拉杰什·库马尔·拜丹吉，拉加瓦·乔达里·帕拉沙拉，文卡特斯瓦卢·贾斯蒂，
申请(专利权)人：苏文生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN