改进的布瓦西坦速释制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种布瓦西坦速释制。具体地，本发明专利技术提供了一种布瓦西坦速释制组合物，其包括(i)布瓦西坦，和(ii)药学上可接受的辅料；其中，所述布瓦西坦的粒径分布为：D10≤100μm、50≤D50≤250μm，且200≤D90≤600μm。本发明专利技术的组合物特别适合通过直接压片法制备布瓦西坦速释制。本发明专利技术解决了布瓦西坦片粘黏滚轮和可压性差的问题，本发明专利技术改进的布瓦西坦速释片具有比

【技术实现步骤摘要】
改进的布瓦西坦速释制剂
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种布瓦西坦的新剂型。
技术介绍
癫痫(epilepsy)即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。布瓦西坦通过SV2A高亲和作用和钠离子通道的抑制作用，显著提高了抗癫痫活性，具有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好的耐受性方面明显优于其他的抗癫痫药物。布瓦西坦是由比利时优比利公司(UCBINC)研发的抗癫痫新药，于2016年1月14日获得欧盟批准用于癫痫部分发作的辅助治疗，继而于2016年2月18日又获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，适用于联合其他药物治疗16岁及以上癫痫患者的局部性癫痫发作，商品名为该药是左乙拉西坦的衍生物，属于第3代抗癫痫药物。公共评估报告(EMA/CHMP/822086/2015)中，片剂制备工艺流程：预混、干法制粒、混合、压片、包衣。比利时优比利公司(UCBINC)在CN102300562A专利中说明书指出布瓦西坦是非常粘的化合物(粘附的能力)，环糊精剂的主要优势是降低在制备过程中，特别是压制步骤中粘着。该说明书还指出环糊精加入带来压制能力和最终的体外溶出度结果。然而，在配方中添加环糊精会带来种种问题，例如，药物和环糊精的混合物会导致环糊精包合药物、环糊精还容易形成稳定的水合物进而影响可压性和制剂稳定性，此外环糊精还具有一定的肾毒性。此外，专利CN2015102029954虽然公开了一种布瓦西坦口崩片及其制备方法。其采用冻干工艺制备口崩片，然而制得的制剂硬度较低，仅有4kg(32N±5N)左右，不利于存储和运输。专利CN2015107736044虽然公开了一种布瓦西坦药物口服缓释制剂及其制备方法。该专利采用气流粉碎微粉化，控制粒径分布范围：85％粒径在30微米以下，99％粒径在50微米以下，湿法制粒，然而该方法容易导致晶型转变为布瓦西坦水合物，且布瓦西坦是非常粘的化合物，易存在粘冲和可压性等问题。综上所述，本领域迫切需要开发一种新的不含环糊精的布瓦西坦速释制剂，制备该制剂过程中不易发生粘黏现象、可压性好，且该制剂脆碎度低、且该制剂具有与片剂相当的溶出度，且优异的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种布瓦西坦速释制剂组合物和速释制剂，该组合物在干法工艺或直接压片工艺制备制剂中，表现出优异的可压性且不易产生粘黏现象。此外，本专利技术提供的速释制剂具有与片剂相当的溶出度，且优异的稳定性。在本专利技术的第一方面，提供了一种布瓦西坦速释制剂组合物，所述组合物包括：(i)布瓦西坦，和(ii)药学上可接受的辅料；其中，所述布瓦西坦的粒径分布为：D10≤100μm、50≤D50≤250μm，且200≤D90≤600μm。在另一优选例中，10μm≤D10≤100μm；较佳地30μm≤D10≤100μm。在另一优选例中，100μm≤D50≤250μm。在另一优选例中，200≤D50≤500；更佳地300≤D50≤500。在另一优选例中，所述布瓦西坦的松密度(或堆密度)≤0.6g/mL，和/或振实密度≤0.8g/mL。在另一优选例中，所述布瓦西坦的松密度为0.3g/mL～0.6g/mL。在另一优选例中，所述布瓦西坦的振实密度为0.5g/mL～0.8g/mL。在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂，和/或润滑剂。在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料不包括抗粘剂。在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料不包括粘合剂。在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料不包括环糊精。在另一优选例中，所述的组合物包括：10～30重量份的布瓦西坦；60～90重量份的填充剂；0.5～15重量份的崩解剂；和0.5～2重量份的润滑剂。在另一优选例中，所述的组合物包括：10～20重量份的布瓦西坦。在另一优选例中，所述的制剂包括：1～8重量份的崩解剂。在另一优选例中，所述的制剂包括0重量份的助流剂。在另一优选例中，所述的制剂包括0重量份的抗粘剂。在另一优选例中，所述的制剂包括0重量份的环糊精。在另一优选例中，所述的填充剂选自下组：无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉，或其组合。在另一优选例中，所述的崩解剂选自下组：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，或其组合。在另一优选例中，所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶，或其组合。在另一优选例中，所述组合物为粉末状组合。在本专利技术的第二方面，提供了一种布瓦西坦速释制剂，所述速释制剂由如第一方面所述的组合物通过干法造粒压片工艺或者粉末直接压片工艺制备得到；较佳地，通过直接压片工艺制备得到。在另一优选例中，所述速释制剂为片剂。在本专利技术的第三方面，提供了一种如第一方面所述组合物的用途，所述组合物用于通过干法压片工艺制备如第二方面所述的速释制剂。在另一优选例中，所述干法压片工艺选自下组：直接压片工艺，或干法造粒工艺。在本专利技术的第四方面，提供了一种布瓦西坦速释制剂的制备方法，所述方法包括步骤：(1)按比例提供如第一方面所述的组合物的各组分并混合，得到混合药粉；和(2)将所述混合药粉加入压片机中进行压片，从而得到所述的布瓦西坦速释制剂。在另一优选例中，步骤(2)中，压片后还包括步骤，对压得的片剂进行包衣。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1A-D分别显示了根据本专利技术实施例和对比例的制剂在不同介质条件下的溶出度试验结果。图2显示了根据本专利技术实施例的速释制剂和的布瓦西坦速释片对CaCo-2细胞跨膜电阻的影响。图3显示根据本专利技术实施例的速释制剂和的布瓦西坦速释片对CaCo-2细胞上的透过率的溶出度试验结果。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入地研究。经过大量的试验筛选，意外发现将具有特殊且适中粒径分布，和/或具有特定松密度(堆密度)、振实密度的布瓦西坦用作本专利技术速释制剂的活性成分时，在无须添加粘合剂或抗粘剂的情况下，特别是无须添加具有一定肾毒性且在制备和成品储存中带来多种问题(如易形成水合物)的环糊精的情况下，即能解决了干法工艺过程中的可压性差、易粘黏、脆碎度高等问题，此外，本专利技术的速释制剂在不含助溶剂的情况本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布瓦西坦速释制剂组合物，其特征在于，所述组合物包括：(i)布瓦西坦，和(ii)药学上可接受的辅料；/n其中，所述布瓦西坦的粒径分布为：/nD10≤100μm、50≤D50≤250μm，且200≤D90≤600μm。/n

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦速释制剂组合物，其特征在于，所述组合物包括：(i)布瓦西坦，和(ii)药学上可接受的辅料；
其中，所述布瓦西坦的粒径分布为：
D10≤100μm、50≤D50≤250μm，且200≤D90≤600μm。


2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述布瓦西坦的松密度(或堆密度)≤0.6g/mL，和/或振实密度≤0.8g/mL。


3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂，和/或润滑剂。


4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包括：
10～30重量份的布瓦西坦；
60～90重量份的填充剂；
0.5～15重量份的崩解剂；和
0.5～2重量份的润滑剂。


5.如权利要求3或4所述的组合物，其特征在于，所述的填充剂选自下组：无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉，或其组合。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：安晓霞，李金，陈亚资，蔡伟惠，马恩珂，
申请(专利权)人：上海迪赛诺生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31