一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法。本发明专利技术将醋酸酐、鸟苷和硼酸反应，得到二乙酰鸟嘌呤和四乙酰核糖；二乙酰鸟嘌呤、2‑氧杂‑1，4‑丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸110～115℃反应后纯化，得到二乙酰阿昔洛韦纯品；该方法工艺简单，非常利于二乙酰阿昔洛韦的规模化生产，可以极大的降低二乙酰阿昔洛韦的加工成本，提高了二乙酰阿昔洛韦的生产效率。

【技术实现步骤摘要】
一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法。
技术介绍
二乙酰阿昔洛韦(Dicacetyl-Aciclovir)，分子式为C12H15N5O5，分子量309.28，结构式如下所示。二乙酰阿昔洛韦是合成高效广谱抗病毒药物阿昔洛韦的重要中间体，其中，后者对I型及II型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，阿昔洛韦还可以应用于抗HIV病毒。目前，二乙酰阿昔洛韦的合成，有多种方法被公开。其中：CN110818715A具体公开了：(1)在反应釜中加入无水甲苯，双乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸，升温回流；(2)保持温度在103-115℃，加入2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，控制50-75min加完；(3)保温回流50-75min；(4)保持回流反应，在16-18小时内缓慢常压蒸出甲苯；(5)蒸出甲苯5-7小时后加入无水甲苯；(6)反应结束，降温至30℃以下离心，将所得固体烘干，得双乙酰阿昔洛韦。该方法温度较低，收率达到93％以上，但是反应时间过长，反应流程复杂，有机溶剂消耗量大。CN102718767B具体公开了：鸟嘌呤和醋酐先在三氟甲磺酸铵盐催化剂作用下，在有机溶剂中反应制得双乙酰鸟嘌呤；然后向双乙酰鸟嘌呤和三氟甲磺酸铵盐体系中加入有机溶剂，先回流分水，然后向体系中滴加2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，控制温度0～130℃反应1～30h，反应结束后，冷却，加水，过滤，滤饼水洗，烘干，即得目标产物双乙酰阿昔洛韦。该方法在制备双乙酰鸟嘌呤过程中，反应温度较高，其需要催化剂，收率较低；，反应时间较长，能耗效率较低。CN103664944A具体公开了：将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸加入反应釜中，升温至110℃～120℃反应，反应结束降温；减压蒸馏出部分反应液；降温，放料离心分离，用醋酐淋洗，干燥，得二乙酰鸟嘌呤；将甲苯、二乙酰鸟嘌呤、催化剂投入反应釜内，缓慢升温至回流，分水，滴加2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯后，继续保温回流，检测反应结束，蒸出反应部分反应液，降温，离心，洗涤，得二乙酰阿昔洛韦粗品；将粗品和甲醇投入反应釜内，回流洗涤，降温，离心分离得到二乙酰阿昔洛韦。该方法较低，仅为78.8％，且在实际制备二乙酰鸟嘌呤过程中，鸟苷和醋酸酐反应时，鸟苷断链需要吸热，断链瞬间放热，使得反应物料会溢出。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足和缺点，本专利技术的目的在于提供一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法，该方法反应温度降低，主反应安全稳定性较高，反应时间短，能耗低，收率可提高至95％以上，纯度大于99.5％。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法，包含如下步骤：(1)将醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至120～125℃，得到混合液2；将混合液1缓慢流加至混合液2中，流加完后120～125℃保温反应6～6.5h；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸馏完毕后120～125℃保温继续反应6～7h；反应完成后降温至0～5℃并过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步洗涤、干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并加热至溶解，然后降温结晶，再进行过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70～75℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温结晶，离心，干燥，得到四乙酰核糖；(4)将甲苯和DMF混合均匀，得到混合溶剂；然后加入二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸，110～115℃反应，通过HPLC检测二乙酰鸟嘌呤低于1％反应结束；减压蒸馏出甲苯和DMF，冷却过滤，滤饼即为二乙酰阿昔洛韦粗品；(5)将步骤(4)制得的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯混合，加热至二乙酰阿昔洛韦溶解，然后温度降至20～25℃，通过重结晶进行纯化；然后固液分离，得到二乙酰阿昔洛韦纯品；步骤(1)中所述的鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比优选为1:6.6:0.008；步骤(1)中所述的混合液1中醋酸酐和混合液2中醋酸酐的质量比优选为1:1；步骤(1)中所述的蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的20～30％；步骤(1)中所述的流加的速度优选为4～6立方米/小时；步骤(1)中所述的洗涤优选采用醋酸酐洗涤2～4次；步骤(1)中所述的干燥优选为真空干燥；步骤(2)中所述的加热的温度优选为80～85℃；步骤(2)、(3)中所述的降温结晶的温度优选为0～5℃；步骤(3)中所述的干燥的条件优选为在双锥干燥机中70～75℃烘干；步骤(4)中所述的双乙酰鸟嘌呤和2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯的摩尔比为1:(1～1.5)；步骤(4)中所述的双乙酰鸟嘌呤和对甲苯磺酸的摩尔比优选为1:(0.01～0.03)；步骤(4)中所述的混合溶剂和双乙酰鸟嘌呤的体积质量比优选为(10～13):1(mL：g)；步骤(4)中所述的甲苯和DMF的体积比优选为1:1；步骤(5)中所述的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯质量比优选为2:10；步骤(5)中所述的加热的温度优选为68～72℃；步骤(5)中所述的固液分离的方式优选为离心；本专利技术的原理：本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：(1)本专利技术在制备二乙酰鸟嘌呤时条件温和，鸟苷和醋酸酐反应时，鸟苷断链需要吸热，断链瞬间放热，本方案中和了放热，安全性提高，中期蒸馏，蒸出醋酸，促进正反应，提高收率，蒸出溶剂减小了溶解度。(2)本专利技术利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦，其中，二乙酰阿昔洛韦的收率95％以上，纯度99.5％左右。四乙酰核糖收率达到95％以上，纯度为99.5％以上。(3)本专利技术在二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸反应时以甲苯和DMF为混合溶剂，可提高收率。(4)本专利技术工艺简单，非常利于二乙酰阿昔洛韦的规模化生产，可以极大的降低二乙酰阿昔洛韦的加工成本，提高了二乙酰阿昔洛韦的生产效率。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1(1)将一部分醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将另一部分醋酸酐(与混合液1中醋酸酐等量)和硼酸混合均匀，并升温至120℃，得到混合液2；将混合液1以5立方米/小时的速度缓慢流加至混合液2中，流加完后120℃保温反应6h，其中，鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比为1:6.6:0.008；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的25％，蒸馏完毕后120℃保温继续反应6.5h；反应完成后降温至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法，其特征在于包含如下步骤：/n(1)将醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至120～125℃，得到混合液2；将混合液1缓慢流加至混合液2中，流加完后120～125℃保温反应6～6.5h；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸馏完毕后120～125℃保温继续反应6～7h；反应完成后降温至0～5℃并过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步洗涤、干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；/n(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并加热至溶解，然后降温结晶，再进行过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；/n(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70～75℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温结晶，离心，干燥，得到四乙酰核糖；/n(4)将甲苯和DMF混合均匀，得到混合溶剂；然后加入二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸，110～115℃反应，通过HPLC检测二乙酰鸟嘌呤低于1％反应结束；减压蒸馏出甲苯和DMF，冷却过滤，滤饼即为二乙酰阿昔洛韦粗品；/n(5)将步骤(4)制得的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯混合，加热至二乙酰阿昔洛韦溶解，然后温度降至20～25℃，通过重结晶进行纯化；然后固液分离，得到二乙酰阿昔洛韦纯品。/n...

【技术特征摘要】
1.一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至120～125℃，得到混合液2；将混合液1缓慢流加至混合液2中，流加完后120～125℃保温反应6～6.5h；然后在0.04MPA以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸馏完毕后120～125℃保温继续反应6～7h；反应完成后降温至0～5℃并过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步洗涤、干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并加热至溶解，然后降温结晶，再进行过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70～75℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温结晶，离心，干燥，得到四乙酰核糖；
(4)将甲苯和DMF混合均匀，得到混合溶剂；然后加入二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸，110～115℃反应，通过HPLC检测二乙酰鸟嘌呤低于1％反应结束；减压蒸馏出甲苯和DMF，冷却过滤，滤饼即为二乙酰阿昔洛韦粗品；
(5)将步骤(4)制得的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯混合，加热至二乙酰阿昔洛韦溶解，然后温度降至20～25℃，通过重结晶进行纯化；然后固液分离，得到二乙酰阿昔洛韦纯品。


2.根据权利要求1所述的利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳广宇，王颖，苏华强，郝新红，
申请(专利权)人：通辽德胜生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙;15