监控冷冻干燥过程的方法技术

一种在设备（１）中监控冷冻干燥过程的方法，该设备保持一个或多个待冷冻干燥的材料的样品（９），其包括使输入辐射指向该样品（９）的步骤，输入辐射通过与样品（９）相互作用以形成输出辐射；收集输出辐射的至少一部分并将由此收集的辐射引导至辐射分析器（１１）；以及在该辐射分析器（１１）中以分光方式分析收集的辐射，以获得样品（９）的一个或多个冷冻干燥参数的测量值，例如样品（９）的温度和／或样品（９）中溶剂含量和／或样品（９）的结构。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及冷冻干燥，尤其涉及一种在保持一个或多个待冷冻干燥的样品材料的设备中。
技术介绍
冷冻干燥或冻干法是用于易降解材料的稳定的已知方法，该材料例如微生物、食物、生物产品和药品。在药品领域中，冷冻干燥例如用于可注射的、诊断用的、以及固体口服的药剂型式的制造中。因为材料可在无菌状态下处理直至其冷冻干燥成最终产品，所以冷冻干燥还适用于材料的无菌处理中。例如公开在US-A-4612200中的一个常规的冷冻干燥设备包括一真空室，待冷冻的材料防止在其中。该设备还包括加热器装置，例如照射在该室内的材料的红外线(IR)加热器，并且还包括在该室中控制压力的泵/阀装置。在冷冻干燥过程中，材料的温度由布置成与该材料接触的热电偶进行监控，该材料分布在真空室内的样品中。该方法具有特定的缺点。第一，热电偶作为用于非均匀成核作用的位置并由此影响冷冻特性，其导致不同的冰结构和后续的在被监控和没有被监控样品的之间不同的干燥特性。相对于被监控的样品，没有被监控的样品还具有有些低的温度并需要不同的干燥时间。第二，与材料接触的热电偶的使用不适于无菌工艺，第三，因为热电偶必须实际地插入材料，所以在真空室内材料的自动装卸是困难的。在冷冻干燥过程中监控在真空室内含湿量是已知的。在发表于“Journal of Parenteral Science and Technology”的No.6的第293-299页的由Bardat等人所著的文章“含湿量测量用于监控冷冻干燥循环的新方法(Moisture measurementA new method for monitoringfreeze-drying cycles)”中，在真空室中的含湿量借助于一个或多个压力计或湿度计来测量。在发表于“Journal of Parenteral Science andTechnology”的No.2的第70-75页的由Connelly等人所著的文章“使用质谱气体分析来监控冷冻干燥(Monitor Iyophilization with massspectrometer gas analysis)”中，在真空室中的含湿量借助于质谱仪来测量。这些现有技术是不直接的，并且至多能够识别冷冻干燥过程的适合的整个端点温度，但是在冷冻干燥过程中材料本身的含湿量不能被轻易获得。此外，对于每一种形式的材料和冷冻干燥设备，材料的含湿量的响应值和实际值之间的关系不得不由经验来建立，在制造程度上这是费力的工作。另外，这些不直接测量需要真空室低的且恒定泄漏率，需要经常进行泄漏率试验。当在真空室内使用高温消毒例如蒸气处理时，因为通常高温消毒会导致泄漏，这特别成问题。
技术实现思路
本专利技术的目的解决或缓解上述的部分或全部的问题。更具体地说，本专利技术的一目的是提供一种在冷冻干燥过程的一个或多个步骤中用于连续监控一个或多个冷冻干燥参数的方法，以使对待冷冻干燥的材料的影响减至最小。本专利技术的另一目的是提供一种在冷冻干燥设备中允许材料自动装载和卸载的监控方法。本专利技术的再一目的是提供一种在冷冻干燥设备中供无菌状态使用的监控方法。本专利技术的又一目的是提供一种在冷冻干燥设备中基本上不受泄漏影响的监控方法。由以下描述清晰地表现出来的这些和其它目的通过后附权利要求所述的方法得以实现。优选实施例由从属权利要求来限定。根据本专利技术的方法允许在冷冻干燥过程中或者在冷冻干燥过程的至少一部分中直接监控一个或多个材料本身的冷冻干燥参数。可监控的该参数包括与样品的物理化学性质例如温度、结构、含量相关的参数。在不影响样品和不损害样品完整性的情况下，可监控一个或多个冷冻干燥参数。如果需要，在实施本专利技术的方法中，可避免与样品的直接接触，因此这非常适用于无菌处理。此外，本方法在实时中是有效的，并且被监控一个或多个冷冻干燥参数可用于冷冻干燥过程的反馈控制，以便使冷冻干燥的最终产品显示出确定的品质特性，例如单位含量、视觉外观或结构。在一个优选实施例中，收集的辐射包括在样品上被漫反射的输入辐射。在这种情况中，收集的辐射的强度取决于样品的散射性质和吸收性质。这使得可监控样品的宏观结构和形态以及样品的温度和样品中溶剂的含量。此外其它的结构可被监控，例如样品的结晶度和多晶型程度，以及样品的另外的物理和/化学性质。根据另一优选实施例，输入辐射和收集的辐射通过同一辐射传送装置被引导至样品并从样品引导出，该辐射传送装置例如光纤组件。这提供了简易的安装，并仅需要现有冷冻干燥设备最低程度的改造。优选的是，在收集的辐射的近红外(NIR)波长区域中作出分析，这通常是因为在该波长区域中来自松散材料的吸收是低的，使得输入辐射一定程度地穿透样品。这样，收集的辐射包含来自样品的松散材料的信息，不是仅来自其表面。从实际观点来看，NIR辐射可容易地由卤素灯产生并由光纤传送。除了上述问题的解决方案，本专利技术或其实施例具有以下优点，其不能由现有技术获得。-在初始的冷冻步骤中，有时需要退火操作，以便消除在冷冻步骤中形成的任何共晶体。在退火操作中，材料首先冷冻以凝固，接着在给定时间内加热到预定的温度，随后在一个或多个步骤中冷却。在这种退火操作中，可避免与样品的接触。通过本专利技术的方法，借助于与样品的结构或温度相关的参数该退火操作被监控并可选择地受控。-可确定升华步骤的端点。-在升华和解吸步骤中，升华速率和干燥速率分别被连续地监控。-在材料的宏观结构中与正常的偏差或材料的结晶度或多晶型程度在早期可被检测。附图说明参照示意性附图，详细描述本专利技术。图1示出了在典型的冷冻干燥过程中由常规方法测量的样品温度、室压力和架温度的变化。图2a示出了一实施例，其中辐射通过一个用于监控冷冻干燥过程的光学探针引导到样品并由样品引导出，其中该样品布置在常规结构的冷冻干燥设备中；图2b示出了在图2a的冷冻干燥设备中在样品附近的光学探针的结构。图3a示出了在初始的冷冻步骤中从样品收集的在NIR范围内的光谱分解的辐射；图3b示出了由图3a中的数据的主分量分析得到的曲线。图4a和4b分别对应于图3a和3b，但是基于在升华步骤中收集的辐射。图5a和5b分别对应于图3a和3b，但是基于在解吸步骤中收集的辐射。图6示出了在升华步骤中的升华速率，该升华速率从类似图4a示出的数据的数据中抽取。具体实施例方式首先，参照图1大致描述冷冻干燥过程，图1示出了常规冷冻干燥设备中的冷冻干燥过程中分别由热电偶和压力计监控的产品温度(点线)和室压力(虚线)的各种示例。图1中的图线在冷冻干燥设备中被记录，其中待冷冻干燥的材料的样品放置在真空室中的架上并借助于流经该架的温度受控的硅酮油来加热。在图1中，架的温度(实线)引入作为参考。通常，冷冻干燥过程包括三个主要步骤冷冻、升华(又称为初次干燥)以及解吸(又称为二次干燥)。在首先的冷冻步骤中，室压力处于大气压水平，并且室中的温度降低以使材料凝固。在随后的升华步骤中，该室被抽空，直到压力小于材料当时的温度下冰的蒸气压力，并且该材料被加热以提供冰升华所需的能量。当在材料中的所有的冰除去时该步骤终止。在随后的解吸步骤中，室压力降低而材料温度升高，以除去由材料的固体基体吸收的或收集的所有水。图2a示出了常规冷冻干燥设备的一种类型。尽管对于该设备给出了以下的描述，但是本专利技术的方法可在任何形式的材料的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在设备（１）中监控冷冻干燥过程的方法，该设备保持一个或多个待冷冻干燥的材料的样品（９），其特征为使输入辐射指向该样品（９）的步骤，所述输入辐射通过与样品（９）相互作用以形成输出辐射；收集所述输出辐射的至少一部分并将由此收集的辐射引导至辐射分析器（１１）；以及在该辐射分析器（１１）中以分光方式分析所述收集的辐射，以获得样品（９）的一个或多个冷冻干燥参数的测量值。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJM布鲁尔斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]