制备塞来昔布的连续方法技术

用于制备塞来昔布的连续方法包括：在碱的存在下，在45℃至90℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’‑甲基苯乙酮在第一有机溶剂中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在第二有机溶剂中的第二溶液流反应，以形成4,4,4‑三氟‑1‑(4‑甲基苯基)丁烷‑1,3‑二酮。第一反应压力防止第一反应器内的沸腾。从第一反应器中连续取出第一反应器产物流，所述第一反应器产物包括4,4,4‑三氟‑1‑(4‑甲基苯基)丁烷‑1,3‑二酮在第一有机溶剂和第二有机溶剂中的溶液。在80℃至110℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使第一反应器产物流与(4‑氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三有机溶剂中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布。第二反应压力防止第二反应器内的沸腾。从第二反应器中连续取出第二反应器产物流，所述第二反应器产物包括塞来昔布在有机溶剂中的溶液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备塞来昔布的连续方法本专利技术涉及塞来昔布(celecoxib)的制备。特别地，本专利技术涉及用于制备塞来昔布的连续方法，并且涉及通过该方法生产的塞来昔布。塞来昔布是一种非甾体类抗炎药(NSAID)，常用于治疗诸如关节炎的病况，并且通常开处方用于急性疼痛。它也被证明具有抗癌特性。塞来昔布的结构如下所示。通常，NSAID通过抑制环氧合酶(COX)酶类而起作用，环氧合酶参与花生四烯酸代谢，其导致合成了血栓烷和前列腺素(PG)–疼痛的主要介质。常规的NSAID抑制COX-1和COX-2二者，其中COX-1被更大程度地抑制，导致不希望有的副作用诸如胃肠道出血和长期使用时的溃疡。选择性抑制COX-2产生抗炎作用，而不产生不良的胃毒副作用。已经开发出两大类化合物作为选择性COX-2抑制剂；其中塞来昔布是典型实例的“昔布类”和甲磺酰胺型化合物(诸如尼美舒利(nimesulide))。Penning及同事首先通过以下方式制备了塞来昔布：在甲醇中进行4-甲基苯乙酮(4-MAP，3)和三氟乙酸乙酯(EFTA，4)之间的克莱森缩合以获得二酮(5)，随后与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐(6)进行环化缩合反应以获得1,5-二芳基吡唑(1)，即塞来昔布，收率为46％(方案1)。方案1：塞来昔布(1)的克莱森缩合和环化缩合合成路线该小组确定在环化缩合反应中使用肼的盐酸盐代替苯肼导致1,5-二芳基吡唑区域选择性形成，限制了不希望的1,3-二芳基吡唑区域异构体的形成。这种方法在工业上仍在使用，然而一些优化主要集中在使用更合适的用于克莱森缩合和环化缩合二者的溶剂以及改进的后处理和产物分离，据报道得到了更可接受的收率，范围为73-89％。已经报道了使用不同合成路线的几种替代方法，收率在35-80％的范围内。常规上，塞来昔布是在分批过程中以相对少的量生产的，通常花费超过24小时。至少在一些国家(诸如南非)，这导致塞来昔布的零售价格过高，以至于塞来昔布对于公共卫生系统来说无法负担。期望以有吸引力的高收率、以显著减少的时间并且以大量制备塞来昔布的连续方法。如果这样的连续过程能够提供比分批过程所实现的产物收率和质量更好的产物收率和质量，那将是甚至更加理想的。已经报道了吡唑的几种流式(flow)合成(Smith,C.J.；Iglesias-Sigüenza,F.J.；Baxendale,I.R.和Ley,S.V.Org.Biomol.Chem.,2007,5,2758，Baxendale,I.R.；Schou,S.C.；Sedelmeier,J.和Ley,S.V.Chem.Eur.J.,2010,16,89。Lange,H.；Carter,C.F.；Hopkin,M.D.；Burke,A.；Goode,J.G.；Baxendale,I.R.和Ley,S.V.Chem.Sci.,2011,2,765，Breen,J.R.；Sandford,G.；Yufit,D.S.；Howard,J.A.k.；Fray,J.和Patel,B.BeilsteinJ.Org.Chem.,2011,7,1048，Obermayer,D.；Glasnow,T.N.和Kapper,C.O.J.Org.Chem.,2011,76,6657，Li,B.；Widlicka.D.；Boucher,S.；Hayward,C.；Lucas,J.；Murray,J.C.；O’Neil,B.T.；Pfisterer,D.；Samp,L.；VanAlsten,J.；Xiang，Y.和Young，J.Org.ProcessRes.Dev.，2012,16，2031，DeAngelis,A.；Wang,D-H.和Buchwald，S.L.Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52，3434，以及Battilocchio，C.；Deadman,B.J.；Nikbin，N.；Kitching,M.O.；Baxendale，I.R.和Ley，S.V.Chem.Eur.J.，2013,19，7917)。Ley小组(Poh,J-S.；Browne，D.L.和Ley,S.V.React.Chem.Eng.,2016,1,101)最近报告了几种吡唑的四步流式合成，包括经由无金属的胺-氧化还原方法以48％收率流式合成塞来昔布。根据GreenChemistryinthePharmaceuticalIndustry,PeterJ.Dunn,AndrewWells和MichaelT.Williams,JohnWiley&Sons,2010年2月，辉瑞(Pfizer)还提出了制备塞来昔布的连续方法。根据本专利技术，提供了用于制备塞来昔布的连续方法，所述方法包括：在碱的存在下，在45℃至90℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’-甲基苯乙酮在第一有机溶剂中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在第二有机溶剂中的第二溶液流反应，以形成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮，其中第一反应压力防止第一反应器内的沸腾；从第一反应器中连续取出第一反应器产物流，所述第一反应器产物包括4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮在第一有机溶剂和第二有机溶剂中的溶液；在80℃至110℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使第一反应器产物流与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三有机溶剂中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布，其中第二反应压力防止第二反应器内的沸腾；并且从第二反应器中连续取出第二反应器产物流，所述第二反应器产物包括塞来昔布在有机溶剂中的溶液。第一有机溶剂和/或第二有机溶剂和/或第三有机溶剂可以是低分子量质子溶剂。第一有机溶剂可以选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物。优选地，第一有机溶剂是乙醇，更优选无水乙醇。第二有机溶剂可以选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物。优选地，第二有机溶剂是乙醇，更优选无水乙醇。第三有机溶剂可以选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物。优选地，第三有机溶剂是乙醇。第三溶液还优选地包含一些水以提高(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三溶液中的溶解度，并且因此提高其浓度。因此，第三溶液可以包含浓度为至少约20体积％、优选至少约25体积％、更优选至少约30体积％的水。优选地，第一有机溶剂和第二有机溶剂和第三有机溶剂采用相同的有机物质，例如乙醇。碱可以选自由以下组成的组：乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、异丙醇钾、任何低分子量醇钠以及这些中的两种或更多种的混合物。优选地，碱是乙醇钠。第二溶液可以包含碱。代替地，可以将碱作为另外的流进料至第一反应器，例如作为在乙醇或甲醇中的溶液。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备塞来昔布的连续方法，所述方法包括：/n在碱的存在下，在45℃至90℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’-甲基苯乙酮在第一有机溶剂中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在第二有机溶剂中的第二溶液流反应，以形成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮，其中所述第一反应压力防止所述第一反应器内的沸腾；/n从所述第一反应器中连续取出第一反应器产物流，所述第一反应器产物包括4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮在所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂中的溶液；/n在80℃至110℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使所述第一反应器产物流与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三有机溶剂中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布，其中所述第二反应压力防止所述第二反应器内的沸腾；和/n从所述第二反应器中连续取出第二反应器产物流，所述第二反应器产物包括塞来昔布在有机溶剂中的溶液。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 ZA 2017/065521.一种用于制备塞来昔布的连续方法，所述方法包括：
在碱的存在下，在45℃至90℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’-甲基苯乙酮在第一有机溶剂中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在第二有机溶剂中的第二溶液流反应，以形成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮，其中所述第一反应压力防止所述第一反应器内的沸腾；
从所述第一反应器中连续取出第一反应器产物流，所述第一反应器产物包括4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮在所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂中的溶液；
在80℃至110℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使所述第一反应器产物流与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三有机溶剂中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布，其中所述第二反应压力防止所述第二反应器内的沸腾；和
从所述第二反应器中连续取出第二反应器产物流，所述第二反应器产物包括塞来昔布在有机溶剂中的溶液。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂和/或所述第二有机溶剂和/或所述第三有机溶剂是低分子量质子溶剂。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第一有机溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物，和/或其中所述第二有机溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物，和/或其中所述第三有机溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂是无水乙醇，所述第二有机溶剂是无水乙醇，并且所述第三有机溶剂是乙醇。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、异丙醇钾、任何低分子量的醇钠、以及这些中的两种或更多种的混合物。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第一反应温度为45℃至80℃，和/或其中所述第二反应温度为80℃至100℃。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一反应压力为69kPa(绝对)至3343kPa(绝对)，和/或其中所述第二反应压力为69kPa(绝...

【专利技术属性】
技术研发人员：达仁·赖利，昌塔尔·朔尔茨，
申请(专利权)人：比勒陀利亚大学，
类型：发明
国别省市：南非;ZA