去甲熊去氧胆酸用于减少肝脏脂肪的用途制造技术

本发明专利技术涉及用去甲UDCA治疗肝脏脂肪分数大于10％的患者的肝脏脂肪变性的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】去甲熊去氧胆酸用于减少肝脏脂肪的用途
技术介绍
肝脏脂肪变性(hepaticsteatosis)是一种疾病，其中通过脂肪变性过程(即，脂质在细胞内的异常滞留)在肝细胞中积累过多脂肪。肝脏脂肪变性可能有多种原因，例如过量饮酒、药物毒性、代谢紊乱或营养原因。肝脏脂肪变性可能转变为进行性肝部炎症(肝炎)，称为脂肪性肝炎。这种更严重的病症可以称为酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在更严重的阶段，患有NASH的患者可能会发展为肝纤维化，最终发展为肝硬化。目前用于治疗肝脂肪变性的方法是有限的。主要建议饮食的改变和生活方式的改变，包括减轻体重和增加体育活动。没有安全和有效的药物可用于维持治疗以防止疾病发展为NASH。已经或正在研究各种药物。已针对吡格列酮观察到积极作用，表现出对脂肪变性的改善。熊去氧胆酸(UDCA)，一种天然存在的胆汁酸，可少量存在于人的胆汁和血液中，是治疗肝病的一种广泛使用的药物。UDCA最重要的适应症之一是胆结石的溶解和原发性胆汁性肝硬化(PBC)的治疗。UDCA具有细胞保护、膜稳定和抗凋亡作用。衍生物24-去甲熊去氧胆酸(24-nor-ursodeoxycholicacid，Nor-UDCA)为具有改进的物理化学性质的UDCA类似物。尽管两种物质在结构上有关联，但当施用至哺乳动物时，去甲UDCA和UDCA表现出不同的特性。与UDCA不同，去甲UDCA为酰基辅酶A合成酶的较差底物，并且仅与牛磺酸或甘氨酸进行极少的N-酰基酰胺化。体内实验证明了去甲UDCA在胆汁郁积性肝病的动物模型中的功效(WO2006/119803A1)。此外，WO2006/119803A1报告了去甲UDCA的抗炎活性，因此要求保护去甲UDCA用于治疗各种形式肝炎的用途，包括酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎和病毒诱导的肝炎。Halibasic等人(2017)DigDis35：288-292总结了去甲UDCA作为胆汁郁积和代谢性肝病的一种新型治疗方法的最新进展，特别关注原发性硬化性胆管炎(PSC)。Steinacher等人(2017)JournalofHepatologyvol.66；S95-S332；AbstractTHU-385报告了去甲UDCA可改善肥胖和脂肪变性小鼠模型的肝损伤和代谢状况。该参考文献描述了ALT的显著降低。但是，在所用的小鼠模型中，动物通常具有非常高的ALT水平。因此，似乎不太可能将ALT水平实际降低到正常值上限(ULN)附近的水平或更低的水平。Steinacher等(2015)Hepatologyvol.62第1期(Suppl.)689A页，Abstract977报告了，在肥胖症和脂肪变性的小鼠模型中，去甲UDCA可以减轻肝脏损伤并提高葡萄糖敏感性。在所用的小鼠模型中，动物通常具有非常高的ALT水平。该参考文献描述了ALT的显着降低。但是，在所用的小鼠模型中，动物通常具有非常高的ALT水平。因此，似乎不太可能将ALT水平实际降低到正常值上限(ULN)附近的水平或更低水平。Belonovskaya等(2013)Eksperimental’nayaIKlinicheskayaFarmakologiyavol.76，no.1:25-29研究了在实验性酒精性脂肪性肝炎中预防性给药新的UDCA衍生物。发现与UDCA相比，去甲UDCA在防止甘油三酸酯在肝脏中的积累方面最有效。该参考文献与脂肪变性的治疗无关，但与UDCA衍生物对实验性酒精性脂肪性肝炎发展的预防作用有关。Ratziu(2012)ClinicsandResearchinHepatologyandGastroenterologyvol.15，no.2：S41-S45讨论了用UDCA治疗NASH。Ratziu等人进一步提到，新的UDCA衍生物已在临床前模型中显示出有前途的活性，可能值得在临床试验中进行测试。需要用于尚未发展为脂肪性肝炎的肝脏脂肪变性的治疗方法。
技术实现思路
本申请的专利技术人惊奇地发现，施用去甲UDCA可以显著减少肝脂肪。因此，去甲UDCA适用于减少患有肝脏脂肪变性的患者的肝脏脂肪分数。特别是，在尚未有炎症或肝炎迹象的患者中也存在这种作用。另外，发现如果施用大于500mg/天的去甲UDCA，则治疗是最有效的。另一个令人惊讶的发现是，即使患有轻度脂肪变性且丙氨酸转氨酶(ALT)水平低于正常值上限(ULN)的患者也受益于治疗的保护作用。另外，专利技术人发现去甲UDCA能够降低细胞角蛋白18片段的血清水平，所述细胞角蛋白18片段被称为凋亡或坏死的标志物。因此，本专利技术涉及以下项目[1]至[65]中定义的主题：[1]用于治疗肝脏脂肪变性的去甲UDCA，其中所述治疗包括向人患者施用有效量的去甲UDCA，且其中所述人患者具有的肝脏脂肪分数大于10％。[2]用于治疗肝脏脂肪变性的去甲UDCA，其中所述治疗包括向人患者施用有效量的去甲UDCA。[3]根据项目1或2的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有中度肝脏脂肪变性。[4]根据项目1或2的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有严重肝脏脂肪变性。[5]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的丙氨酸转氨酶(ALT)的血清浓度小于正常值上限(ULN)的4倍，例如ULN的0.8倍至小于ULN的4倍。[6]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的ALT的血清浓度小于ULN的3倍，例如ULN的0.8倍至小于ULN的3倍。[7]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的ALT的血清浓度小于ULN的2倍，例如ULN的0.8倍至小于ULN的2倍。[8]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的ALT的血清浓度等于或小于ULN，例如ULN的0.8倍至ULN的1倍。[9]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的天冬氨酸转氨酶(AST)的血清浓度小于ULN的4倍。[10]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的AST的血清浓度小于ULN的3倍。[11]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的AST的血清浓度小于ULN的2倍。[12]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的AST的血清浓度等于或小于ULN。[13]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的肝脏脂肪分数为至少12％，例如12％至50％。[14]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的肝脏脂肪分数为至少15％，例如15％至40％。[15]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的肝脏脂肪分数为至少20％，例如20％至30％。[16]根据上述项目任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述肝脏脂肪分数通过磁共振成像或磁共振光谱学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.去甲UDCA，其用于治疗肝脏脂肪变性，其中所述治疗包括向人患者施用有效量的去甲UDCA，且其中所述人患者具有的肝脏脂肪分数大于10％，其中所述施用于人患者的去甲UDCA的剂量为750mg/天至2,500mg/天。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170928 EP 17193777.41.去甲UDCA，其用于治疗肝脏脂肪变性，其中所述治疗包括向人患者施用有效量的去甲UDCA，且其中所述人患者具有的肝脏脂肪分数大于10％，其中所述施用于人患者的去甲UDCA的剂量为750mg/天至2,500mg/天。


2.根据权利要求1的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有中度脂肪变性或重度脂肪变性。


3.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的丙氨酸转氨酶(ALT)的血清浓度为正常值上限(ULN)的0.8倍至小于ULN的4倍。


4.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述治疗将ALT的血清浓度减少至小于ULN。


5.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述治疗将ALT的血清浓度减少至小于或等于ULN的0.9倍。


6.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述治疗将ALT的血清浓度减少至小于或等于ULN的0.8倍。


7.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的天冬氨酸转氨酶(AST)的血清浓度小于正常值上限(ULN)的4倍。


8.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述患者具有的肝脏脂肪分数大于20％。


9.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述治疗将患者的肝脏脂肪分数减少了至少10％。


10.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的去甲UDCA，其中所述治疗将患者的肝脏脂肪分数减少...

【专利技术属性】
技术研发人员：M普罗埃尔斯，R格林瓦尔德，M特劳纳，P菲克特，
申请(专利权)人：福尔克博士药物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE