用于治疗神经病况的方法和组合物技术

本文公开用于利用N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体(NMDAR)的抑制剂治疗例如自闭症(ASD)、智力障碍或癫痫症的幼年发病神经病况的方法。所述抑制剂可以是硝基突触素或其衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经病况的方法和组合物交叉引用本申请要求在2017年8月1日提交的美国临时专利申请第62/539,549号的权益，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用的方式并入本文。
技术介绍
在大脑中，肌细胞增强因子2(MEF2)转录对于神经元分化、突触形成和神经元存活至关重要。已经证明，在表达巢蛋白的神经祖细胞中Mef2c的条件性基因敲除使小鼠具有受损的电生理网络特性和行为缺陷，使人联想到瑞特(Rett)综合征，一种与ASD相关的神经病症。染色体5q14.3q15微缺失区域导致儿童具有被识别为MEF2C单倍剂量不足的神经缺陷表型。这些患者表现出的征象和症状包括ASD、智力和发育障碍(IDD)、不良的相互行为、缺乏言语、刻板和重复性行为，以及癫痫症。由MEF2C单倍剂量不足引起的病症统称为MEF2C单倍剂量不足综合征(MCHS)。另外，在具有共同世系的人类谱系中，多个MEF2靶基因已被识别为自闭症相关的基因。
技术实现思路
在一些方面，本文公开了利用N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体(NMDAR)的抑制剂治疗对其有需要的受试者的幼年发病神经病况的方法。在一些情况下，NMDAR的抑制剂包含硝基突触素(NitroSynapsin)。在一些情况下，NMDAR的抑制剂是硝基突触素。在一些情况下，NMDAR的抑制剂是式I化合物或其医药学上可接受的盐：其中每个R1独立地选自-CH3和-CH2CH3；并且R2选自氢和-ONO2。在一些情况下，每个R1为-CH2CH3，并且R2为-ONO2。在一些情况下，NMDAR的抑制剂是式II化合物或其医药学上可接受的盐：其中每个R1独立地选自氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；R2选自氢、C1-C6烷基和-ONO2；R3和R4各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成杂环烷基。在一些情况下，R3和R4各自为氢。在一些情况下，R2选自氢和-ONO2。在一些情况下，R2为-ONO2。在一些情况下，每个R1独立地为C1-C6烷基。在一些情况下，每个R1独立地选自甲基和乙基。在一些情况下，每个R1为乙基。在一些情况下，幼年发病神经病况是智力和发育障碍。在一些情况下，幼年发病神经病况是自闭症谱系病症(ASD)。在一些情况下，幼年发病神经病况包含癫痫症。在一些情况下，幼年发病神经病况是结节性硬化症。在一些情况下，幼年发病神经病况是自闭症。在一些情况下，幼年发病神经病况是瑞特综合征。在一些情况下，受试者是儿童。在一些情况下，受试者是MEF2C单倍剂量不足的，并且患有MEF2C单倍剂量不足综合征(MCHS)。在一些情况下，基于选自MEF2C、SLC32A1、SLC17A6、SYP和GAD65中的至少一种基因的表达水平来针对治疗选择受试者。在一些情况下，表达水平是受试者的细胞的表达水平。在一些情况下，表达水平是受试者的大脑中的细胞的表达水平。在一些情况下，表达水平是受试者的循环细胞的表达水平。在一些情况下，表达水平是mRNA表达水平。在一些情况下，表达水平是蛋白质表达水平。在一些情况下，受试者患有MEF2C单倍剂量不足。在一些情况下，基因是SLC32A1，并且表达水平相对于包含MEF2C基因的两个拷贝的普通受试者的表达水平显著降低。在一些情况下，基因是SLC17A6，并且表达水平相对于包含MEF2C基因的两个拷贝的普通受试者的表达水平显著增加。在一些情况下，基因是SYP，并且表达水平相对于包含MEF2C基因的两个拷贝的普通受试者的表达水平显著降低。在一些情况下，基因是GAD65，并且表达水平相对于包含MEF2C基因的两个拷贝的普通受试者的表达水平显著降低。附图说明图1示出Mef2c单倍剂量不足的概要图，所述Mef2c单倍剂量不足导致通过硝基突触素(也称为硝基美金刚YQW-036或NMI-6979)修复的E/I不平衡和MCHS样表型。图2示出MEF2C蛋白质水平在MEF2C-het大脑中降低。与WT相比，前脑组织裂解物的免疫印迹法示出MEF2C在Mef2c-het小鼠中降低。蛋白质水平归一化为β-肌动蛋白(对照％)。在底部处示出代表性印迹。值为平均值+s.e.m.，n＝5；通过斯图登氏t检验，**P<0.01。图3示出Mef2c-het小鼠显示MCHS样表型。图3A示出Mef2c-het小鼠过早死亡。与WT小鼠相比，Mef2c-het的数量在E18处几乎相等，但到成年(～3个月)时为WT的数量的～45％(通过卡方检验，*P<0.05)。图3B和图3C示出在训练期间(图3B)和关于随后的探针测试(图3C)，在Mef2c-het小鼠的巴恩斯迷宫中受损的空间学习和记忆。图3D和图3E示出在孔板探查中Mef2c-het小鼠的增加的爪子紧握(图3D)和重复的头浸入(图3E)。数据为平均值±s.e.m.；在图3B、图C和图E中，每个基因型n＝9-11个小鼠；n＝30(WT)和21(het)(以天为单位)；n.s.不显著，通过斯图登氏t检验(图3C-E)或方差分析(图3B)，*P<0.05，**P<0.01。图4示出通过微阵列分析在Mef2c-het小鼠中神经性和突触基因的下调。图4A示出火山图，其示出产后30天(P)Mef2c-het和WT海马体中的RNA表达谱(红色＝向上，蓝色＝向下，通过绿色线指示，P<0.05)。[注意：在引用颜色的图4和后续图5-19中，彩色图像显现在我们的出版物中：TuS,LiptonSA,NakanishiN等人用于人类自闭症的小鼠MEF2C单倍剂量不足模型的硝基突触素疗法(NitroSynapsintherapyforthemouseMEF2Chaploinsufficiencymodelofhumanautism).《自然通讯(NatureCommun)》8,1488(2017)]。图4B示出使用NextBio和基因本体论(Gene-Ontology)(GO-术语)过滤，相对于WT，在Mef2c-het中具有显著改变的表达的所有基因的途径富集分析。图4C示出qPCR实验的图示，其示出以WT对照的百分比形式(对照％；每组n＝4)的Mef2c-het小鼠中mRNA的表达水平(相对于18S)。数据为平均值±s.e.m.；通过斯图登氏t检验，*P<0.05，**P<0.01。图5示出Mef2c-het小鼠表现出异常的神经元特性。图5A示出免疫组织化学，其示出WT和Mef2c-het小鼠的齿状回(DG)中的NeuN+细胞。图5B呈现量化，其示出相对于WT，在Mef2c-het小鼠中海马体(hipp)和皮质(Ctx)中的NeuN+细胞计数降低。针对DG的分子层中的颗粒细胞获得海马体测量，并且针对额叶层IV和V获得皮质测量。图5C和图5D示出与Mef2c-het小鼠中的星形细胞增生相一致的GFAP+细胞的数量的增加。图5E示出通过WT和Mef2c-het小鼠的视觉皮质的V1(初级视觉皮质)、M2ML本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体(NMDAR)的抑制剂治疗对其有需要的受试者的幼年发病神经病况的方法。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170801 US 62/5395491.一种利用N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体(NMDAR)的抑制剂治疗对其有需要的受试者的幼年发病神经病况的方法。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述NMDAR的抑制剂包含硝基突触素。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述NMDAR的抑制剂是硝基突触素。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述NMDAR的抑制剂是式I化合物或其医药学上可接受的盐：



其中
每个R1独立地选自-CH3和-CH2CH3；并且
R2选自氢和-ONO2。


5.根据权利要求4所述的方法，其中每个R1为-CH2CH3，并且R2为-ONO2。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述NMDAR的抑制剂是式II化合物或其医药学上可接受的盐：



其中
每个R1独立地选自氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R2选自氢、C1-C6烷基和-ONO2；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
或R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成杂环烷基。


7.根据权利要求6所述的方法，其中R3和R4各自为氢。


8.根据权利要求6所述的方法，其中R2选自氢和-ONO2。


9.根据权利要求8所述的方法，其中R2为-ONO2。


10.根据权利要求6所述的方法，其中每个R1独立地为C1-C6烷基。


11.根据权利要求6所述的方法，其中每个R1独立地选自甲基和乙基。


12.根据权利要求11所述的方法，其中每个R1为乙基。


13.根据权利要求1所述的方法，其中所述幼年发病神经病况是智力和发育障碍。


14.根据权利要求1所述的方法，其中所述幼年发病神经病况是自闭症谱系病症(ASD)。


15.根据权利要求1所述的方法，其中所述幼年发病神经病况包含癫痫病。


16.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯图尔特·A·利普顿，
申请(专利权)人：斯图尔特·A·利普顿，
类型：发明
国别省市：美国;US