一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及兽药技术领域，尤其涉及一种芬苯达唑中间体2‑硝基‑4‑苯硫基苯胺的制备方法，包括以下步骤：以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，搅拌混匀后通入氯气，上述原料反应结束后再经过过滤，得到4‑硫氰基‑2‑硝基苯胺；取4‑硫氰基‑2硝基苯胺，加入氢氧化钠和反应溶剂后搅拌混合，反应结束后过滤得到4‑氨基‑3‑硝基苯硫酚钠溶液；将4‑氨基‑3‑硝基苯硫酚钠溶液与溴苯在碱性条件下反应，反应结束后再经过萃取得到2‑硝基‑4‑苯硫基苯胺。该制备方法工艺简单、降低了生产成本、可减少生产安全隐患、产物收率较高并且降低了环境污染。

A preparation method of fenbendazole intermediate 2-nitro-4-phenylthioaniline

【技术实现步骤摘要】
一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法
本专利技术涉及兽药
，具体涉及一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法。
技术介绍
芬苯达唑为一高效低毒的广谱驱虫药，可以驱杀动物胃肠道的蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫等寄生虫，具有安全低毒，适用性好等优点。通过影响细胞的运输和能量代谢，从而起到阻止微管的聚合，破坏虫体细胞的完整性和能量传输功能，最终达到驱虫的效果。现有技术公开了一种芬苯达唑的制备方法，其包括(1)硝化反应：以间二氯苯为原料,在浓硫酸和硝酸中,经过硝化反应、分去废酸层、碱中和水洗有机层得到2,4-二氯硝基苯；(2)缩合反应：在DMF中,2,4-二氯硝基苯在碱催化下,与苯硫酚缩合反应得到2-氯-4-苯硫基硝基苯,反应过程中回流脱水；(3)胺化反应：在有机溶剂或水中,2-氯-4-苯硫基硝基苯与胺化试剂胺化反应得到2-硝基-4-苯硫基苯胺；(4)环合反应:在有机溶剂中，2-硝基-4-苯硫基苯胺与环合试剂发生反应得到芬苯达唑。该方法废盐生成量多，成本高，不利于工业化。因此针对上述问题有必要开发一种新的工艺来制备2-硝基-4-苯硫基苯胺。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法，该制备方法工艺简单、降低了生产成本、可减少生产安全隐患、产物收率较高并且降低了环境污染。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，搅拌混匀后通入氯气，上述原料反应结束后再经过过滤，得到4-硫氰基-2-硝基苯胺；(2)取步骤(1)中的4-硫氰基-2硝基苯胺和氢氧化钠，加入反应溶剂后搅拌混合，反应结束后过滤得到4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液；(3)将步骤(2)中的4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液与溴苯在碱性条件下反应，反应结束后再经过萃取得到2-硝基-4-苯硫基苯胺。作为一种改进的技术方案，步骤(1)的反应温度为15-25℃，所述邻硝基苯胺和硫氰酸铵的摩尔比为1:1.05-1.2。作为一种改进的技术方案，步骤(1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。作为一种优选的技术方案，步骤(1)中有机溶剂为甲醇。作为一种改进的技术方案，步骤(2)的反应温度为35-50℃，且所述4-硫氰基-2硝基苯胺和氢氧化钠的摩尔比为1:1.1-1.2。作为一种改进的技术方案，步骤(2)中的反应溶剂为水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合物。作为一种改进的技术方案，步骤(2)中的反应溶剂为有机溶剂时，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。作为一种改进的技术方案，步骤(3)的反应温度为60-75℃，且4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液中的4-氨基-3-硝基苯硫酚钠和溴苯的摩尔比为1:1.0-1.1。作为一种改进的技术方案，步骤(3)中萃取时的萃取剂为甲苯。本专利技术合成工艺中主要的反应方程式：步骤(1)的反应方程式：步骤(2)的反应方程式：步骤(3)的反应方程式：本专利技术采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：本专利技术中以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为反应原料，有机溶剂作为溶剂，通入氯气，经过反应得到4-硫氰基-2-硝基苯胺；再将4-硫氰基-2-硝基苯胺与氢氧化钠，加入反应溶剂后搅拌混合，得到4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液；最后将4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液与溴苯在碱性条件下经过反应得到2-硝基-4-苯硫基苯胺。整个反应工艺简单，而且降低了原料生产成本，提高了产物收率，并且整个反应过程中废水排放量小，降低了对环境的污染。附图说明图1为专利技术制备工艺的目标产物2-硝基-4-苯硫基苯胺的阴离子液相质谱图；其中，244.9为2-硝基-4-苯硫基苯胺阴离子：169.0是苯硫键断裂后的部分，其结构为366.9为具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺27.63g、硫氰酸铵15.99g，搅拌均匀，通入氯气控制反应温度15℃，经过4h反应结束后过滤得到固体的硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36.88g，收率94.45％。在250ml四口瓶中加入硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36.88g，100g纯化水，加入氢氧化钠8.31g，控制反应温度为35℃，经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠35.59g的水溶液，收率98.12％；将4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液升温到60℃，滴加含有29.10g溴苯的乙醇溶液，反应结束后加入萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-硝基苯硫钠水溶液的质量比1:1的比例加入)，搅拌10min，得到含有42.26g2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液，收率90.12％。反应合计收率86.30％。实施例2在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺27.63g、硫氰酸铵15.99g，搅拌均匀，通入氯气，控制反应温度18℃，经过4h反应结束后过滤得到硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36.77g，收率94.15％。在250ml四口瓶中加入硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36.77g，100g甲醇，加入氢氧化钠8.29g，控制反应温度为38℃，经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠35.42g的醇溶液，收率97.98％；将4-氨基-3-硝基苯硫钠醇溶液升温到62℃，滴加含有34.76g溴苯的乙醇溶液，反应结束后加入水(按照其与甲苯的质量比1:1加入)和萃取剂甲苯(甲苯按照其与4-氨基-3-硝基苯硫钠醇溶液的质量比1:1的比例加入)，搅拌10min，得到含有43.33g2-硝基-4-苯硫基苯胺的甲苯溶液，收率95.47％。反应合计收率88.07％。实施例3在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺27.63g、硫氰酸铵15.99g，搅拌均匀，通入氯气，控制反应温度20℃，经过4h反应结束后过滤得到硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36.71g，收率94.01％。在250ml四口瓶中加入硫氰化产物(4-硫氰基-2硝基苯胺)36.71g，100g体积浓度为60％的乙醇，加入氢氧化钠9.02g，控制反应温度为40℃，经过20min反应结束后过滤得到含有4-氨基-3-硝基苯硫酚钠35.69g的醇溶液，收率98.87％；将4-氨基-3-硝基苯硫钠醇溶液升温到65℃，滴加含有35.02g溴苯的乙醇溶液，反应结束后加入水(按照其与甲苯的质量比1:1加入)和萃取剂甲苯(甲苯按照其与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：/n(1)以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，搅拌混匀后通入氯气，上述原料反应结束后再经过过滤，得到4-硫氰基-2-硝基苯胺；/n(2)取步骤(1)中的4-硫氰基-2硝基苯胺，加入氢氧化钠和反应溶剂后搅拌混合，反应结束后过滤得到4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液；/n(3)将步骤(2)中的4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液与溴苯在碱性条件下反应，反应结束后再经过萃取得到2-硝基-4-苯硫基苯胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：
(1)以邻硝基苯胺和硫氰酸铵为原料，有机溶剂作为反应体系的溶剂，搅拌混匀后通入氯气，上述原料反应结束后再经过过滤，得到4-硫氰基-2-硝基苯胺；
(2)取步骤(1)中的4-硫氰基-2硝基苯胺，加入氢氧化钠和反应溶剂后搅拌混合，反应结束后过滤得到4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液；
(3)将步骤(2)中的4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液与溴苯在碱性条件下反应，反应结束后再经过萃取得到2-硝基-4-苯硫基苯胺。


2.根据权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为15-25℃，且所述邻硝基苯胺和硫氰酸铵的摩尔比为1:1.05-1.2。


3.根据权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。


4.根据权利要求3所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋南，廖仕学，乔建超，于童，董真奇，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37