吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20在制备防治脓毒症器官损伤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种吡喃并色烯‑3‑甲酰胺衍生物及其在制备防治脓毒症药物中的应用。本发明专利技术经一系列研究发现并证实一种吡喃并色烯‑3‑甲酰胺衍生物，命名为化合物Z20，对脓毒症具有明显的保护作用。Z20应用于LPS诱导的脓毒症小鼠模型中，明显提高脓毒症小鼠的生存率。在对脓毒症小鼠的器官损伤研究中，发现Z20减缓脓毒症小鼠肝、肺、肾组织损伤，并明显抑制炎症因子的表达，缓解脓毒症过程中的炎症爆发。体内安全性评价结果显示Z20对小鼠没有表现出明显毒副作用。因此，本发明专利技术的化合物Z20是一种潜在的新型脓毒症防治药物，可用于脓毒症炎症爆发的预防或治疗，有望成为防治脓毒症的候选药物进行深入研究与开发。

Application of pyranochromen-3-formamide derivative z20 in preparation of drugs for prevention and treatment of sepsis organ injury

【技术实现步骤摘要】
吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20在制备防治脓毒症器官损伤的药物中的应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种含有吡喃并色烯-3-甲酰胺结构的化合物Z20在脓毒症的防治中的应用。
技术介绍
脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，宿主反应失调导致多器官功能衰竭(MODS)。脓毒症是一个重大社会公共卫生问题，在所有国家中都呈现高死亡率，在重症监护病房(ICU)中脓毒症的全球死亡率接近25％。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了显著的进步，但脓毒症的病死率仍高达30％[1,2]。研究表明细菌的内毒素可以诱发脓毒症，脓毒症病理生理过程中出现的失控的炎性反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发；而脂多糖(LPS)是内毒素的主要毒性成分。随着病症发病机制的研究深入，人们逐渐意识到脓毒症虽是由感染引起，但却是一种机体病理生理的异常和自身组织的损伤，而这些并非是由于感染引起的直接结果。脓毒症早期的失控性炎症及其相应产生的细胞因子风暴是推动病情发展，导致机体出现多器官功能障碍及至死亡的最主要因素[3,4]。因此，炎症针对性即抑制炎性介质过度表达成为了研发脓毒症治疗药物的主要思路之一。目前，《SSC国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南2012》[5]推荐的脓毒症治疗相关药物包括抗感染药物，血管活性药以及正性肌力药等，尚未有足够地针对脓毒症发病机制的特异性药物投入临床治疗。因此，脓毒症的临床治疗还没有根本性的突破，针对性治疗脓毒症的有效药物并未成功研制，重症医学仍面临严峻挑战。然而，从炎症机制入手研制炎症控制类脓毒症治疗药物一直是脓毒症治疗重要的研究方向之一。通过化学合成得到的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20(化学名称：(2S,3R,4S)-4-(4-氯苯)-2-甲基-5-氧-N-(苯基)-2-(对甲苯胺)-2,3,4,5-四氢吡喃[3,2-c]色烯-3-甲酰胺)，是以吡喃并色烯-3-甲酰胺为核心结构的非对应异构单体，呈白色粉末状。专利(申请号：201811029410.3)里表明该试剂Z20在LPS激活的巨噬细胞中表现出对炎症因子TNF-α和白介素-6(IL-6)的表达抑制作用。在对TLR2介导的SEAP信号抑制活性评价中，100μM的Z20对SEAP信号的抑制率达到90％以上，而Z20的半致死量均大于200μM。因此Z20并没有表现出明显的细胞毒性。Z20的化学结构式由于脓毒症是由机体炎症全面爆发引起的，而Z20表现出了明显的抗炎活性。因此本专利技术将Z20的抗炎活性特性发挥到对脓毒症的防治中。研究结果表明Z20提高脓毒症小鼠生存率，对脓毒症小鼠的器官损伤起到保护作用。同时，小鼠8周安全性评价表明Z20没有明显毒副作用。参考文献：[1]SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.Thethirdinternationalconsensusdefinitionsforsepsisandsepticshock(sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8):801-810.[2]GottsJE,MatthayMA.Sepsis:pathophysiologyandclinicalmanagement[J].BMJ,2016,353:i1585.[3]Shankar-HariM,DeutschmanCS,SingerM.Doweneedanewdefinitionofsepsis[J].IntensiveCareMed,2015,41(5):909-911.[4]GentileLF,CuencaAG,EfronPA,etal.Persistentinflammationandimmunosuppression:acommonsyndromeandnewhorizonforsurgicalintensivecare[J].JTraumaAcuteCareSurg,2012,72(6):1491-1501.[5]DellingerRP,LevyMM,RhodesA,etal.SurvivingSepsisCampaign:internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock,2012[J].IntensiveCareMed,2013,39(2):165-228.
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20在剂量为1m/kg下，对LPS诱导的脓毒症小鼠机体和器官组织损伤的具有保护作用并明显提高脓毒症小鼠的生存率。同时，该剂量下Z20对小鼠的机体及器官组织无毒副作用。Z20通过其对炎症的抑制和缓解以达到对脓毒症机体和器官的保护作用，作为一种潜在的脓毒症治疗药物具有重要的研究价值和开发意义，以期提供一种针对炎症反应的脓毒症临床用药。本专利技术提供了吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20在脓毒症中的具体用途。本专利技术一个方面提供了一种如式I所示的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物在制备治疗脓毒症的药物中的用途；一种如式I所示的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物在制备提高脓毒症患者生存率的药物中的用途；一种如式I所示的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物在制备治疗由脓毒症导致的内脏器官组织损伤的药物中的用途；一种如式I所示的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物在制备抑制脓毒症中的炎症爆发的药物中的用途；本专利技术另一个方面提供了一种治疗脓毒症的药物组合物，其中包含了活性成分如式I所示。吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20为白色粉末状固体。本专利技术所述的用途：吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20可以很好地抑制脓毒症中的炎症爆发，提高脓毒症患病体的生存率，对脓毒症机体的内脏器官组织的损伤表现出明显的保护作用，缓解肝、肺、肾组织损伤和抑制炎症反应。化合物Z20可作为先导化合物进行结构修饰，获得活性更好地化合物并制成脓毒症临床用药；化合物Z20为药物活性成分，可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等任何一种药学上可接受的剂型，用于脓毒症的预防和治疗。本专利技术所述的应用，其中所述化合物Z20提高脓毒症生存率和对脓毒症器官损伤的减缓作用，通过以下实验方法进行验证。附图说明图1是吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20提高脓毒症模型小鼠生存曲线图。图2是吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20减缓脓毒症模型中小鼠肝、肺、肾组织损伤病理结果图。图3是吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物Z20抑制脓毒症模型小鼠炎症因子的mRNA表达水平的柱状图。上述图1为各组小鼠脓毒症造模的生存曲线图。图中标注符号的含义是：数据采用Log-rank(Mantel-Cox)test检验分析，*表示与LPS组比较差异具有统计学意义p<0.05。上述图2A图为各组肝、肺、肾组织形态学变化HE染色图(200X本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物在制备治疗脓毒症的药物中的用途；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物在制备治疗脓毒症的药物中的用途；





2.一种如式I所示的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物在制备提高脓毒症患者生存率的药物中的用途；





3.一种如式I所示的吡喃并色烯-3-甲酰胺衍生物在制备治疗由脓毒症导致的内脏器官组织...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾黎燕，陈鹏，李娜，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44