苯并二氮杂*-2-酮和苯并氮杂*-2-酮衍生物的拆分方法技术

本发明专利技术涉及用于制备生物活性分子，特别是用于合成呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的方法和中间体。本发明专利技术还涉及用于制备式(I‑0)化合物和式(I)化合物的方法和中间体：

Resolution of benzodiazepine-2-one and benzodiazepine-2-one derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并二氮杂*-2-酮和苯并氮杂*-2-酮衍生物的拆分方法相关申请本申请要求于2017年11月13日提交的美国临时申请No.62/585,192的优先权。以上申请的全部教导通过引用并入本文。
本专利技术描述了3-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[1,4]-二氮杂-2-酮、3-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮及其衍生物的结晶诱导动态拆分，由此外消旋前体被转化为单一对映异构体。这些是生物活性分子合成中有用的中间体，特别是对于那些抑制呼吸道合胞病毒(RSV)的生物活性分子而言。
技术介绍
人呼吸道合胞病毒(HRSV)是一种负义单链RNA副粘病毒(KM.Empey,etal.,Rev.Anti-InfectiveAgents,2010,50(1May),1258-1267)。RSV是所有年龄段患者中呼吸系统疾病的主要原因。在成人中，它倾向于引起轻度的感冒症状。在学龄儿童中，它可引起感冒和支气管咳嗽。但是，在婴幼儿中，该病毒可引起下呼吸道感染，包括细支气管炎(肺小气道发炎)或肺炎，其中许多需要住院治疗。还发现它是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见原因。在生命的第一年，RSV感染与儿童时期哮喘的发展有关。已知有RSV感染更可能发展为急性下呼吸道感染(ALRI)的高危人群。早产儿和/或患有肺或心脏疾病的婴儿患ALRI的风险最高。其他高危人群包括老年人、患有慢性心脏病和/或肺部疾病的成年人、干细胞移植患者和免疫抑制患者。当前，没有可用于预防HRSV感染的疫苗。帕利珠单抗(Palivizumab)是一种单克隆抗体，可预防性地用于预防高危婴儿(例如，早产儿和患有心脏和/或肺部疾病的婴儿)中的HRSV感染。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其普遍使用。利巴韦林也已用于治疗HRSV感染，但其有效性有限。对可普遍用于所有人群类型和年龄的新的和有效的HRSV治疗存在重大的医学需求。在以下出版物中已经公开了几种RSV融合抑制剂：WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO2013/186332、WO2012080451、WO2012/080450、WO2012/080449、WO2012/080447、WO2012/080446和J.Med.Chem.2015,58,1630-1643。在以下出版物中公开了用于治疗HRSV的其他N-蛋白抑制剂的实例：WO2004/026843、WO2017/015449、J.Med.Chem.2006,49,2311-2319和J.Med.Chem.2007,50,1685-1692。在以下出版物中公开了用于HRSV的L-蛋白抑制剂的实例：WO2017/123884、WO2011/005842、WO2005/042530、AntiviralRes.2005,65,125-131和Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789-6793。在以下出版物中公开了核苷/聚合酶抑制剂的实例：WO2013/242525和J.Med.Chem.2015,58,1862-1878。需要开发用于HRSV的有效治疗。已知特定的苯并二氮杂衍生物对RSV具有活性。研究表明，活性存在于外消旋混合物的一种对映异构体中。最先已知的活性异构体的合成路线采用常规拆分技术，即用手性酸处理并通过结晶或色谱分离非对映异构体盐，但这在工业规模上是不切实际的，因为通常会丢弃50％的不希望的对映异构体，除非有一种方法可以回收它。近年来，几个小组利用了默克公司(Merck)于1987年首次公布的方法，该方法证明了非对映异构体盐的混合物可以通过用催化量的芳香醛(诸如3,5-二氯水杨醛)处理而原位自发外消旋，导致外消旋物的结晶诱导动态拆分，得到单一对映异构体，Reider,P.J.；Davis,P.；Hughes,D.L.；Grabowski,E.J.J.J.Org.Chem.1987,52,955。文献中采用任何一种方法(上文所述)报道的实例中，很大一部分依赖于在拆分之前保护酰胺氮，随后在合成中脱保护，从而降低了整个过程的效率(WO2005/090319A1)。在未保护酰胺的情况下，对衍生物进行拆分的实例有限并且需要在高温进行拆分。BMS在2016年报道(OPRD)了这样一个实例，即在催化的3,5-二氯水杨醛存在下，在100℃，在水性甲苯中进行苯并氮杂-6-酮的拆分,持续12小时。Merck于1994年报道了(Armstrong,III,J.D.；Eng,K.K.；Keller,J.L.；Purick,R.M.；Hartner,Jr.,F.W.；Choi,W-B.；Askin,D.；Volante,R.P.,TetrahedronLetters,1994,35,3239-3242)用催化的5-硝基水杨醛，在70℃，在水性异丙醇中持续120小时的苯并氮杂-2-酮的拆分。需要更有效和温和的方法从其外消旋物中拆分出活性苯并二氮杂
技术实现思路
在某些实施方式中，本专利技术提供了用于制备式(I-0)化合物的方法：其中X是N或CH；R1为卤素、CN或任选取代的C1-C3烷基；以及n为0、1、2或3。优选地，n为0。式(I-0)化合物的一个优选实施方式是式(I)化合物：其中X如上所限定。式(I-0)化合物的另一种优选实施方式是式(Ia)化合物：式(I-0)化合物的另一个优选实施方式是式(Ib)化合物：本专利技术涉及采用酒石酸的衍生物作为手性拆分剂，在温和的反应条件下，无需保护以及随后脱保护内酰胺氮的情况下制备处于基本上对映体纯形式的式(I-0)、(I)、(Ia)或(Ib)手性化合物。本专利技术还涉及用于提高产物收率和手性纯度以及减少用于中间体的工艺步骤的数量和大规模生产式(Ia)化合物和式(Ib)化合物的方法。此类化合物可用作RSV抑制剂合成中的中间体，例如在WO2017/015449A1中公开的那些。具体实施方式在其主要实施方式中，本专利技术提供了用于制备式(I-0)化合物的方法：其中X是N或CH；R1为卤素、CN或任选取代的C1-C3烷基；以及n为0、1、2或3。优选地，n为0。烷基基团上优选的取代基包括卤素，诸如氟或氯。在一种实施方式中，本专利技术的方法包括以下步骤：(1)使式(I'-0)化合物，其中X、R1和n如上所限定，与式(III)化合物反应，其中R是任选取代的苯基，以产生式(IV-0)盐，以及(2)用碱处理式(IV-0)盐以提供式(I-0)化合物。在另一种实施方式中，本专利技术提供了用于制备式(I'-0)的化合物的方法：其中X是N或CH；R1为卤素、CN或任选取代的C1-C3烷基；以及n为0、1、2或3。该方法包括以下步骤：(1')使式(I-0)化合物与式(III'本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)化合物的方法：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171113 US 62/585,1921.一种用于制备式(I)化合物的方法：



其中X是N或CH；
所述方法包括：
(a)使式(I')化合物



与式(III)化合物反应，



其中R是任选取代的苯基，以产生式(IV)化合物，以及
(b)用碱处理式(IV)化合物以提供式(I)化合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中R是


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，X为N。


4.根据权利要求1或2所述的方法，其中X为CH。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在选自乙腈、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,4-二噁烷、甲苯、苯甲醚、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶和乙酸异丙酯或其两种或更多种的组合的溶剂中进行。


6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(a)是在选自四氢呋喃和1,4-二噁烷的溶剂中进行。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化铵、磷酸三钾或碳酸钠。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱是1N氢氧化钠、5wt％的碳酸钾、28-30％的氢氧化铵、10wt％的磷酸三钾或5wt％的碳酸钠。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，式(I')化合物为与其对映异构体混合物形式。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述混合物是外消旋混合物。


11.一种用于制备式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·黑格，马修·朗斯海姆，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US